מחלות חום מחזוריות – Periodic fever diseases

HIDS, TRAPS, CINCA, FCAS, MWS,PFAPA ו-PAPA


בשנת 1948 טבע חוקר בשם Raimann [1] את המונח "חום מחזורי – periodic fever" כתיאור לקבוצת מחלות הטרוגנית. המאפיין המשותף למחלות אילו היו התקפים של חום ממקור לא ידוע שחזרו על עצמם בפרקי זמן מוגדרים ושביניהם היו החולים בריאים ונטולי תסמינים. בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנון הגנטי-מולקולרי העומד מאחורי חלק גדול ממחלות אילו וכיום ידועות למעשה 8 מחלות נפרדות השייכות לקבוצה זו,השכיחה מבניהם היא ה-FMF האחרות הן : HIDS, TRAPS, CINCA, FCAS,MWS,PFAPA ו-PAPA. רובן כאמור מחלות נדירות אך חלקן קיימות ככל הנראה בשכיחות גבוהה יותר מששוער בעבר (למשל PFAPA) . מחלה נוספת המכונה נויטרופניה מעגלית (Cyclic neutropnia) מתבטאת במחזורי נויטרופניה אחת ל-3 שבועות המלווים לעיתים בעלית חום עקב זיהומים אופורטוניסטים המתרחשים עקב הפגיעה החיסונית. הבעיה במצב זה נובעת ככל הנראה ממשתית מח העצם ואין קשר ישיר למחלות החום המחזוריות המתוארות במאמר זה. יש לציין שבחלק מהמקרים הקליניקה של החולים במחלות אילו אינה מוגדרת ויש חפיפה בין הסימנים של המחלות השונות ובחלק מהמקרים לא ניתן לזהות את המוטציות ולשייך את החולים לקבוצת מחלות מוגדרת ויתכן ובעתיד תתרחב רשימה זו ותכיל מחלות נוספות.
מאמר זה יסקור את מחלות החום המחזוריות השונות ואת הידוע אודותן למעט FMF שתוארה בצורה נרחבת במאמר הנמצא בחלק ההורים.

PFAPA SYNDROME :

הקדמה :

מצב זה תואר לראשונה ע"י מרשל בשנת 1987 [2] ולכן בחלק מהמקורות מכונה הסינדרום ע"ש מרשל. לאחר מכן כונה המצב FAPA ולבסוף נטבע השם PFAPA ע"י מרשל רק בשנת 1989 [3] . השם מורכב מראשי התיבות של הסימנים המייחדים אותו : PF – Periodic Fever, A – Aphthous stomatitis, P- Pharingitis , A – cervical Adenitis. בעבר נחשב סינדרום זה לנדיר אך בשנים האחרונות התפרסמו מספר מאמרים גדול יחסית המתארים חולי PFAPA ולמרות שתוארו בספרות רק מספר מאות חולים, נראה שלמעשה מדובר בתופעה שכיחה הרבה יותר מששוער בעבר. בניגוד למחלות החום המחזוריות שלהן בסיס גנטי ידוע ושכיחות של מקרים נוספים באותה משפחה,ההיארעות בסינדרום זה היא נקודתית ולא ידוע כיום על משפחה בה תוארו שני פרטים הסובלים מ-PFAPA .לאור זאת ולפי המידע הקיים בספרות כיום לא נראה שמדובר במחלה בעלת בסיס תורשתי .

סימנים קליניים הניתנים לזיהוי בחולי PFAPA :

למעשה פורסמו מספר קטן של סדרות משמעותיות על חולי PFAPA.הסדרה הראשונית של מרשל [2,3],סידרה גדולה של 94 חולים שפרסם תומס [4], סידרה של 28 חולים שפרסם פדה מהארץ [5] ועוד סדרות [6-10]. למעשה קיימים הבדלים קטנים יחסית בממצאים של הסדרות הללו ובהמשך נעמוד על הממצאים שדווחו בהן :
בתיאורה המקורי שכלל 12 מקרים דיווחה מרשל על הסימנים הבאים : מחלת חום שהתרחשה כל 2-12 שבועות ובממוצע 4.5 שבועות בין התקף להתקף (ברוב הסדרות והמקרים שפורסמו ,משך הזמן בין ההתקפים הוא 4-6 שבועות). בכל המקרים החלו התקפי החום טרם גיל 5. הטמפרטורות היו גבוהות ובחלק מהמקרים נרשמו אף טמפרטורות של 41 מעלות. החום לווה בדלקת גרון או דלקת בחלל הפה ב-9 מתוך 12 מהמקרים (75%), שכיחותן של אפטות עמדה לפי המאמר של תומס על 70% ולפי המאמר המקורי של פדה על 68%,למרות זאת דווח פדה בהמשך על שכיחות של 22% לאחר שמספר החולים שאחריהם עקב גדל [11],מעורבות בלוטות לימפה צוואריות נרשמה בשני שליש מהמקרים. סימנים נוספים שתוארו ע"י מרשל הם :כאבי ראש,כאבי בטן,בחילות,כאבי מפרקים לא ספציפיים, הקאות ומצב כללי ירוד. משך כל התקף 4-5 ימים והוא חולף גם ללא כל טיפול. חלק מהמחברים תאר גם הגדלה קלה של הכבד בזמן ההתקפים. שתי סדרות שפורסמו בספרות (תומס ופדה) נבדלו מעט האחת מהשנייה באחוזי ההסתמנויות. למשל תומס מצא כאבי מפרקים ב-79% מהמקרים בעוד פדה זיהה כאבים כאלו רק ב-11%.כאבי ראש דווחו ע"י תומס ב-60% מהמקרים ואצל פדה ב-18% בלבד וכאבי בטן נמצאו ע"י תומס ב-49% מהמקרים וע"י פדה ב-18% בלבד. למרות זאת מדובר בסימנים שאינם מרכזיים בסינדרום זה. ההבדלים יכולים לנבוע מהקריטריונים השונים בהם השתמשו המחברים לצורך זיהוי אוכלוסיית החולים או עקב הבדלים גנטיים בין האוכלוסיות שנבדקו.

בדיקות מעבדה :

תפקוד מערכת החיסון בילדים אילו היה תקין ובדיקות מיקרוביולוגיות כשלו מלגלות גורם מזהם כלשהו וירלי,פטרייתי או חיידקי,למעט ממצא של סטרפ. A בשני מקרים. ספירת הדם הראתה לעיתים קרובות על לויקוציטוזיס קלה ומדדי דלקת מוגברים מעט .לא נמצאה מעולם ירידה בכמות הכדוריות הלבנות או אטיפיות בלימפוציטים וכן לא חל שינוי ברמת הטסיות. בסדרת החולים שפרסם פדה נבדקו חלק מהילדים לרמות IgD ואילו נמצאו מוגברות בשני שליש מהמקרים שנבדקו אך לממצא זה לא הייתה תמיכה בסדרות האחרות שפורסמו ומשמעותו אינה ברורה.בדיקות הדמיה שונות כולל CT מפויי גליום וצילומים שונים לא הראו על שינויים כלשהם באוכלוסיית החולים.

טיפול אנטיביוטי ו-NSAID בחולי PFAPA :

במחשבה שמדובר בכל זאת בזיהום כלשהוא ניסו החוקרים לטפל החולים ע"י אנטיביוטיקה בצורה מניעתית וכן ב-NSAID. ניסיון טיפולי זה לא שינה את מהלך ההתקפים ולא מנע את התסמינים בלע .

כיצד קובעים שאכן מדובר ב-PFAPA :

למעשה אין בדיקה המסוגלת לזהות בוודאות את קיומו של מצב זה ולכן גם כיום מדובר באבחנה קלינית המתבסס על קיומם של סימנים המייחדים חולים אילו ושלילת מחלות אחרות העומדות בבסיסן של התופעות. בשנת 1999 פרסמו תומס וחבריו קריטריונים אבחנתיים לצורך האבחנה [4]:

התקפי חום חוזרים המתחילים בגיל צעיר (מתחת ל-5 שנים)

סימנים קליניים הנמצאים בהעדר URI :

אפטות בחלל הפה
דלקת של בלוטות הלימפה הצוואריות
דלקת גרון

העדר סימנים בין ההתקפים

שלילת נויטרופניה ציקלית כבסיס לתופעה

התפתחות וגדילה תקינים

אבחנה מבדלת :

האבחנה המבדלת למצב זה אינה קצרה :

דלקות גרון חוזרות – גורמים זיהומיים רבים מסוגלים לגרום דלקות גרון חוזרות השכיח והמוכר יותר הינו חיידק הסטרפטוקוק מקבוצה A ( GABHS). ניתן לזהות את החיידק האמור בתרביות וכן עליה בנוגדנים בסרולוגיה. ברוב המקרים נותנים הגורמים המזהמים האחרים סימנים גופניים ומעבדתיים המאפשרים את זיהוי הגורם המחולל ובכך מוסרת האפשרות שמדובר ב-PFAPA.

מצבים כרוניים ו/או ממאירות – מחלות כגון כרוהן ומחלות ממאירות יכולות להתבטא כחומים על רקע לא ידוע בעלי התנהגות מחזורית. בכל המחלות הללו טיבה המדויק של מחלת הבסיס סופו להתגלות במוקדם או במאוחר ולרוב ניתן לזהות סימנים מקדמים או בבדיקות המעבדה או בבדיקה גופנית קפדנית. למרות זאת לעיתים מצבים אילו עלולים להתל בחולה וברופאיו למשך תקופה מסוימת. גם חסרים במערכת החיסון יכולים להתבטא כהתקפי חום חוזרים על רקע לא ידוע. כאן יש צורך בבדיקות מעדה לזהות את מהותו של החוסר הספציפי.

JRA- מחלת מפרקים ריאומטית של הגיל הצעיר. לרוב מדובר בהתקפי חום ממושכים שאינם חולפים במהירות ואינם סדירים והקליניקה והבדיקה הגופנית אינה זו הקלאסית ל-PFAPA. מאפיינים נוספים של מצב זה הם הגדלת כבד וטחול, לעיתים פריחה מפושטת,הגדלת בלוטות לימפה וכן לרוב תהיה מעורבות מפרקים עם קשיון בוקר .

מחלת בכצ'ט - מחלה זו מאפיינים באפטות גדולות בחלל הפה וכן התקפי חום אך היא מאפיינת בנוסף הכיבים באברי המין, דלקת עיניים (UVEITIS) ,אירועים של קרישת יתר, ומעורבת מפרקים ותופעות עוריות דמויות אריתמה נודוזום. סה"כ מדובר במחלה שתסמניה הקליניים שונים למדי מאילו המתוארים עבור PFAPA והיא נדירה יחסית בגיל הצעיר, בנוסף התקפי החום אינו מחזורים כמו ב-PFAPA .

FMF – חום משפחתי ים-תיכוני. פרק ארוך הוקדש למצב זה ותסמיניו יכולים לעיתים להדמות PFAPA . כאשר ארץ המוצא מתאימה ל-FMF וקיימים חשדות לקיום המחלה בבני-משפחה נוספים יש לשלול את המחלה (FMF) ע"י ניסיון טיפולי בכולחיצין וכן ניתן לנסות לאשר את קיום המחלה בעזרת בדיקות גנטיות. יש לציין שאירועי החום ב-FMF קצרים יותר ולרוב נמשכים עד 2-3 ימים וכן שכאבי בטן או מעורבות מפרקית השכיחים מאוד בחולי FMF אינם קיימים בחולי PFAPA . עובדה נוספת המקלה על ההבדלה היא חוסר התגובה של חולי FMF לטיפול סטרואידלי .

TRAPS – כפי שניתן לקרוא במאמר זה אודות המחלה ,למרות שמדובר במחלות המתאפיינות ע"י התקפים המלווים בחום לא מדובר בהתקפים בעלי מחזוריות קבועה והסימנים הקליניים שונים לחלוטין מאילו של PFAPA.

נויטרפניה ציקלית – מצב נדיר שבו חלב ירידה בכמות הנוירופילים במחזוריות של 3 שבועות. לרוב מתפתח המצב סביב גיל שנה . החום נובע מזיהומים הנגרמים עקב הירידה המשמעותית בכמות הנויטרופילים. בחלל הפה ניתן למצוא לעיתים קרובות זיהומים הנגרמים עקב ירידה הגנה החיסונית המקומית. בדיקת דם פשוטה יכולה להבדיל בין שני המצבים כיוון שב-PFAPA לא תועדה מעולם רמת נויטרופילים נמוכה. כמו כן המחזוריות של PFAPA אינה "קשיחה" כמו זו הקיימת בנויטרפניה ציקלית שם המחזור בן 21 הימים הינו חלק אינטגרלי מהמחלה.

עודף נוגדני IgD - - (HIDS) למרות קוים דומים בין שני המצבים קיימים הבדלים מהותיים ביניהם. PFAPA הינו מצב זמני החולף עם השנים בעוד HIDS הינו מצב הנמשך כל החיים, אינו מתאפיין בסימנים המאפיינים את PFAPA בחלל הפה וכן מערב דלקת מפרקים קשה ותופעות עוריות משמעותיות שאינן אופייניות ל-PFAPA.

טיפול ב-PFAPA :

סוגים רבים ושונים של תרופות נוסו בחולי PFAPA : אקמול ו- NSAID ,אנטיביוטיקה, כולחיצין, אציקלוויר כולן ללא כל הצלחה. הטיפול המשמעותי ביותר הפותר במהירות את המצב הינם סטרואידים. פרדניזון או פרדניזולון במינונים קטנים של 1-2 מ"ג לק"ג משקל גוף במנה חד פעמית הראו יעילות והביאו להעלמות התופעות במהירות מרשימה תוך 24-36 שעות ובחלק מהמקרים אפילו לאחר שעות ספורות.טיפול אפשרי נוסף הינו בטא-מתזון במינון של 0.3 מ"ג לק"ג משקל גוף במנה חד פעמית. בחלק מהמקרים גם מינונים קטנים יותר של הסטרואידים הללו יעילים ולכן יש לשקול מינונים קטנים יותר בהתאם לתגובתו של כל חולה.יש לציין שלמרות יעילותו של הטיפול הסטרואידלי בזמן ההתקף, הוא אינו מונע התקפים בהמשך ואינו מהווה טיפול מונע.
תופעה נוספת המתוארת ע"י פדה הינה עליה בתדירות ההתקפים לאחר תחילת הטיפול הסטרואידלי החולפת לאחר מכן (מניסיוני האישי ב-2 מטופלים תופעה זו לא התרחשה).
מספר מחברים הראו יעילות של סמטידין (חוסם רצפטורי היסטמין מסוג H2) להפסקת ההתקפים ואף למניעתם ע"י מתן ארוך טווח של התכשיר אך יש לזכור שלתכשיר זה הן פעילות בסיסית והן תופעות לוואי אפשריות ולכן יש לשקול היטב את נחיצותו בטרם החלטה על התחלת השימוש בו יעילותו לפי המחברים היא חלקית ורק כשליש מהחולים הגיבו לטיפול מונע בחומר זה [6].
צורת טיפול נוספת שפורסמה בספרות היא כריתת שקדים [12]. טיפול זה נראה אפקטיבי מאוד להפסקת ההתקפים החוזרים אך לפי הניסיון הישראלי של ד"ר פדה ברבע מהמקרים נמשכו ההתקפים לאחר כרית השקדים כך שיש לשקול היטב אפשרות זו הן עקב הסיכוי לכישלון והן עקב הסכנות הכרוכות בבצוע הניתוח וכן לאור קיומו של טיפול קל יעיל ובטוח יחסית שיכול לסיים את ההתקפים במהירות.

מהלך המחלה לאורך זמן :

לרוב ההתקפים נעלמים לאחר 6-10 שנים .בחלק מהמאמרים מתוארים חולים שסבלו מהתקפים במשך 17 שנים. מחקר אחד מדווח על ממוצע של 4.5 שנים עד לתום ההתקפים וברוב המקרים נעלמו ההתקפים לפני גיל 10. בכל המקרים לא נרשמו סיבוכים ארוכי טווח כלשהם והתפתחותם של הילדים וגדילתם לא הראו כל שינוי מהמצופה.

מה הבסיס לסינדרום זה :

שאלה זו הינה נטולת מענה גם כיום כ-20 שנה מאז תואר המצב. שינויים ברמות ציטוקינים שונים תוארו ומנגנונים שונים הוצעו אך אין שום עדות מחקרית,מולקולרית,גנטית או זיהומית המאפשרת היום להסביר את התופעות הקיימות בחולים ואת העובדה שמינון מזערי של סטרואידים מפסיק את ההתקף בצורה יעילה כ"כ.


בבליוגרפיה :

1) Reimann HA Medicine 1951; 30:219-451.
2) Marshall GS, Edwards KM, Butler J, et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43–6
3) Marshall GS, Edwards KM, Lawton AR. PFAPA syndrome. Pediatr Infect Dis J 1989;8:186–7
4) Thomas KT, Feder Jr HM, Lawton AR, et al. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999;135:15– 21.
5) Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P, Migdal A, Pras M, Passwell JH. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome.
J Pediatr. 1999;135(1):98-101
6) Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis.
Pediatr Infect Dis J. 1992 11(4):318-21
7) Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin: review of 45 cases and survey of the literature. Medicine (Baltimore) 1993;72:184–96.
8) Dahn KA, Glode MP, Chan KH Periodic fever and pharyngitis in young children: a new disease for the otolaryngologist? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000 Sep;126(9):1146-9
9) Feder HM Jr, Bialecki CA. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Ped Infect Dis J 1989;8:186-7.
10) Rubin LG, Kamani N. Syndrome of periodic fever and pharyngitis (letter). J Pediatr 1987;110:307
11) Padea S Periodic Fever Syndromes Pediatr Clin N Am 52 2005;577– 609
12) Parikh SR, Reiter ER, Kenna MA, Roberson D. Utility of tonsillectomy in 2 patients with the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003 ;129(6):670-3.
13) Berlucchi M, Meini A, Plebani A, Bonvini MG, Lombardi D, Nicolai P. Update on treatment of Marshall's syndrome (PFAPA syndrome): report of five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003;112(4):365-9.
14) Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, Karatzanis AD, Bitsori M, Helidonis ES. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy.
Arch Dis Child. 2002 Jun;86(6):434-5.
15) http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.pubmed_full?inctrl=05ZI0102&rev=105&vol=31&num=4&pag=236
16) http://adc.bmjjournals.com/cgi/content/full/86/6/434


מוטציות הקולטן ל-TNF מסוג אלפה (TRAPS):

Autosomal dominant familial periodic fever
Familial Hibernian Fever - FHF
Tumor necrosis Factor Receptor-Associated Periodic Syndrome – TRAPS

הקדמה :

בשנת 1982 תאר וויליאמס משפחה ממוצא אירי-סקוטי .13 מבני משפחה זו מ-3 דורות שונים סבלו ממחלת חום מחזורי שלוותה בכאבי בטן, נגעים עוריים אדומים וכואבים למגע עם מעורבות של כאבים בשרירים באותו איזור וכאבים בבית החזה. ממצאי המעבדה בזמן ההתקף היו עליה במדדי דלקת. מצב זה למרות אי-הנוחות הכרוכה בו היה שפיר למדי ולא הביא לתופעות פוגעות או לסיבוכים כלשהם מעבר להתקפים עצמם [1]. וויליאמס טבע את השם FHF עבור מצב זה לפי איזור המוצא הגיאוגרפי של המשפחה.

קליניקה :

בסקירה שהתפרסמה בשנת 1997 ובה נסקרה משפחה עם פרטים נגועים, על כל התופעות ממנה סבלו 16 קרובים חיים. בנוסף להתקפי חום, נגעים עוריים וכאבי שרירים וכן כאבי בטן שאפיינו את כל החולים נמצאו הסימנים הנוספים הללו : דלקת כואבת של הלחמיות,בצקת חד צדדית של ארובת העין וכתמים אדומים לא כואבים על פני העור גם שלא בזמן החום. מתוך 10 גברים שסבלו מהמצב ל-8 היו בקעים אינגווינלים (לעומת 1 מתוך 21 הגברים בני המשפחה שלא היו חולים).לא היה קשר לסוג מסוים של HLA. צורת התורשה היתה אוטוזומלית דומיננטית. עמילואידוזיס משנית נתגלתה בפרט אחד מבני כל המשפחה [2]. ההתקפים הגיבו לטיפול סטרואידלי תופעה שעזרה להבדיל את המצב מ-FMF.
גיל התחלת ההתקפים לרוב סביב גיל 3 שנים אך יכול להתאחר גם לגיל מבוגר.משכם של ההתקפים לרוב ארוך (לרוב סביב 3 שבועות אך גם התקפים ממושכים יותר תועדו) אך חלקם יכול להסתיים לאחר יומיים והם מתרחשים אחת לחודש-חודשיים. כאבי השרירים הם מיגרטורים ובכל פעם מתמקדים בקבוצת שרירים אחרת. הרושם מבדיקות היסטולוגיות שבוצעו בזמן התקף היה שמקורו אנו בדלקת אמיתית של השרירים (מיוזיטיס) אלא בדלקת של חותלת השריר (פצאיטיס) .כאבי הבטן מלווים לעיתים קרובות השלשולים,בהקאות או לחילופין בעצירות. כאבי מפרקים בעיקר במפרקים גדולים שכיחים מאוד אך מדובר בכאבים בלבד ודלקת מפרקים אמיתית נדירה מאוד.כמו כן נמצאו כאבי ראש וכאבי אשכים. [3].

מעבדה :

כאמור מדובר במצב דלקתי המביא לעליה בכמות הנויטרופילים, עליה ב-CRP וכן שקיעת דם מוחשת. כמו-כן דווח על הפעלה קלה של המשלים , רמת נוגדנים גבוהה (פוליקלונלית) עם שכיחות יתר של IgA מוגבר.רמת IgD יכולה להיות גבוהה מהרגיל אך לא מעל 100 יחב"ל (בניגוד ל-HIDS שבו רמת נוגדנים אילו גבוהה מערך זה).מעבדות מתמחות יכולות לזהות את הסימן הרגיש ביותר למצב זה - רמה נמוכה של קולטני TNF-אלפה מסיסים בסרום [4].

גנטיקה :

מעל 20 משפחות תוארו עד היום בספרות הרפואית [3] ממדינות רבות ואיזורים גיאוגרפים שונים. לאחר שזוהה המיקום הגנטי בעזרת אנאליזת תאחיזה (linkage analysis) זוהה הגן המדויק האחראי על הסינדרום בשנת 1999 [5].הגן נקרא TNFR1 והוא נמצא במקום 12p13.2. מקדרמוט זיהה 6 מוטציות שונות ב-7 משפחות של חולי TRAPS. 5 מתוך מוטציות אילו ,נמצאו באיזור שמור בחלק הקושר החוץ תאי של הקולטן. המוטציות היו קיימות בצורה הטרוזיגוטית, עובדה שאישרה את צורת התורשה האוטוזומלית דומיננטית של סינדרום זה.
בהמשך זוהו פרטים שעבורם נתגלו מוטציות בגן זה אך ללא המחלה האופיינית הנלוות למצב . החוקרים הגדירו מצב זה כבעל חדירות נמוכה התלויה במוטציה המדויקת אותה נושא הפרט [6] וכן קבעו שיתכן וקיימים תנאים סביבתיים או גנטיים היכולים להשפיע על הפנוטיפ הקליני. עדות נוספת לרעיון זה מגיע מנסויי מבחנה המצביעים על התנהגות שונה של תאים שונים הנושאים את המולקולה בעלת המוטציה-עובדה המעלה את האפשרות שחלבונים אחרים משפיעים על מהלך ההתרחשויות במקרים אילו ותורמים לחלק מהתסמינים [7]. בנוסף נראה ששכיחות המוטציות בגן זה נמוכה מאוד במקרים שאינם משפחתיים ויש לשקול אבחנות אחרות במקרים ספורדיים.

מולקולת ה-TNF וקולטניה :

לא כאן המקום לסקירה מקיפה אודות תפקידיו הביולוגיים של ה-TNF על נגזרותיו השונות. נזכיר רק שמולקולה זו הינה בעלת תפקיד מפתח בתיווך תגובות חיסוניות כולל הפרשת ציטוקינים שונים. ה-TNF ידוע גם כגורם להרזיה פתולוגית במצבים של הפרשה בעודף (כגון בזמן מחלות ממאירות – CACHEXIA וכן משתתף במנגנון הגורם לעלית חום הגוף. ל-TNF אלפה שני קולטנים שונים האחד מתבטא על פני תאים מיאלואידים והשני על פני תאים אפיתליאלים.למרות שהחלק החוץ תאי של שני הקולטנים דומה מאוד החלק התוך-תאי שונה למדי וככל הנראה שוני זה מאפשר מעבר אותות תוך-תאי שונה. הקולטן שמעניין אותנו בהקשר של מחלות חום מחזוריות מכונה TNFR55 (או TNFR1),כיוון שמשקלו המולקולרי 55KD והוא נחשב לקולטן ה"קטן" יותר.
כאשר נקשרת לקולטן מולקולת TNF הוא מעביר אות לתוך התא אך במקביל פועל על קומפלקס הקולטן-TNF חלבון פרוטאז,המנתק את החלק החוץ תאי של הקולטן יחד עם מולקולת ה-TNF הקשורה אליו לסרום . הקולטנים שנשרו הופכים בסרום לפנויים לאחר שמולקולת ה-TNF הקשורה אליהם משתחררת ומפורקת ומשמשים כקולטנים מסיסים, המקטינים את כמות מולקולת ה-TNF הפנויות להקשר לקולטנים ממברנליים . בכך מווסתת את עוצמת הפעילות הדלקתית של ה-TNF. בנוסף מקטין הניתוק הפרוטאוליטי של מולקולת ה-TNF את עוצמת ומשך האות המועבר לתוך התא.
בחולי TRAPS נמצא שהקולטן TNFR1 נמצא בכמות גדולה מדי על פני קרום התא ואינו עובר חיתוך והפרשה לסרום. ממצא זה השילוב עם ירידה בכמות הקולטנים המסיסים בדם גרם לחוקרים לשער שהסינדרום נגרם עקב העברת סיגנל מוגברת אל תוך התא וחוסר ברצפטורים מסיסים ל-TNF הגורמים במצב הרגיל לרגולציה שלילית החסרה במוטציות אילו. עודף פעילות ה-TNF הוא זה שעומד בבסיס ההתקפים הדלקתיים וגורם לתופעות שפורטו.

טיפול :

ברוב המקרים סטרואידים הינם אפשרות יעילה לטיפול. הסטרואדים משפרים את מצב החולה בזמן התקף אך לא גורמים לשינוי כלשהוא בתדירות ההתקפים או עצומתם העתידית (בדומה לPFAPA סינדרום). תרופות ציטוטוקסיות רבות אחרות (כולל כולחיצין) נוסו עבור מצב זה ולא הדגימו יעילות כלשהיא.
Etanercept – חלבון בעל שתי יחידות הקשורות אחת לשנייה של החלק החוץ-תאי הקושר של הקולטן (המסיס) השני ל-TNF היא תרופה חדשה יחסית בעלת פעילות מעכבת יעילה כנגד פעילות TNF.
בחולי TRAPS הודגמה יעילות של טיפול זה בחלק גדול מהחולים [8] ואפילו פורסם מקרה של שיפור בעמילואידוזיס עקב טיפול זה [9].

ביבליוגרפיה :

1) Williamson, L. M.; Hull, D.; Mehta, R.; Reeves, W. G.; Robinson, B. H. B.; Toghill, P. J. : Familial hibernian fever. Quart. J. Med. 51: 469-480, 1982.
2) McDermott EM, Smillie DM, Powell RJ. Clinical spectrum of familial Hibernian fever: a 14-year follow-up study of the index case and extended family. Mayo Clin Proc 1997;72:806-817
3) Drenth, J. P. H.; van der Meer, J. W. M. : Hereditary periodic fever. New Eng. J. Med. 345: 1748-1757, 2001
4) McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellualr domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999;97:133-144
5) McDermott, M. F.; Aksentijevich, I.; Galon, J.; McDermott, E. M.; Ogunkolade, B. W.; Centola, M.; Mansfield, Et. Al. : Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 97: 133-144, 1999.
6) Aksentijevich, I.; Galon, J.; Soares, M.; Mansfield, E.; Hull, K.; Oh, H.-H.; Goldbach-Mansky, R.; Dean, J.; Athreya, B.; Reginato, A. J.; Henrickson, M.; Pons-Estel, B.; O'Shea, J. J.; Kastner, D. L. : The tumor-necrosis-factor receptor-associated periodic syndrome: new mutations in TNFRSF1A, ancestral origins, genotype-phenotype studies, and evidence for further genetic heterogeneity of periodic fevers. Am. J. Hum. Genet. 69: 301-314, 2001.
7) Huggins ML, Radford PM, McIntosh RS, Bainbridge SE, Dickinson P, Draper-Morgan KA, Tighe PJ, Powell RJ, Todd I. Shedding of mutant tumor necrosis factor receptor superfamily 1A associated with tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome: differences between cell types.
Arthritis Rheum. 2004;50(8):2651-9.
8) Galon J, Aksentijevich I, McDermott MF, O'Shea JJ, Kastner DL. TNFRSF1A mutations and autoinflammatory syndromes. Curr Opin Immunol 2000;12:479-486
9) Drewe E, McDermott EM, Powell RJ. Treatment of the nephrotic syndrome with etanercept in patients with the tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome. N Engl J Med 2000;343:1044-1045


יתר נוגדנים מתת-קבוצה D
HIDS – Hyper IgD Syndrome

הקדמה :

מצב זה תואר לראשונה בשנת 1984 ע"י חוקר הולנדי בשם Jos van der Meer [1]. במהלך השנים התגלה הפגם הגנטי בתסמונת זו אך התגלו מספר וריאנטים שלה המתנהגים בצורה דומה אך בהם לא נתגלתה הבעיה הגנטית של המחלה המקורית. בפרק זה נסקור את הידוע אודות תסמונת זו והוריאנטים שלה.

היסטוריה :

אומנם הדיווח הראשון השלם אודות המצב התפרסם כאמור בשנת 1984 אך דיווחים אחרים שקדמו לו תיארו מצבים של רמת IgD גבוהה במחלת סטיל (JRA) עוד קודם וככל הנראה למעשה טעו לחשוב שמדובר בוריאנט של מחלה ידועה כשלמעשה עסקו ב-HIDS [2,3]. בשנת 1995 נקבע השם HIDS כראשי התיבות של Hyper IgD Syndrome [4].


קליניקה ובדיקה גופנית :

ון-דר-מיר תאר שישה מקרים ממשפחות הולנדיות או עם אבות מייסדים הולנדים .בחצי מהמקרים נרשמה היסטוריה של אירועי חום חוזרים משפחתיים. בדיקתם של חלק מהחולים העלתה רמה גבוהה של נוגדנים מסוג IgD וכן כמות גדולה של תאי פלסמה (תאי B יוצרי נוגדנים) מסוג IgD בבדיקת מח עצם. רמת IgD רגילה היא עד 150 יח' ואילו בחולים אילו נתגלו רמות של 5300 בחולה אחד ו-1383 בשני.
התקפי החום מתחילים ברוב המקרים טרם גיל שנה ומתאפיינים בצמרמורת המקדימה את עליית החום ובטמפרטורות גבוהות מאוד.במאמר המקורי של ון-דר-מיר מתואר גם כאב ראש שהקדים חלק מההתקפים. החום נמשך 4-6 ימים ודועך לאיטו. אירועי החום יכולים להיות מושפעים ולהיגרם מאירועים חיצוניים כגון סטרס, טראומה, חיסונים או התערבויות כירורגיות. ברוב המקרים מלווים התקפים בהגדלת בלוטות לימפה צוואריות ומעורבות בטנית הכוללת הקאות שלשולים וכאבי בטן. מחזורי ההתקפים היו סדירים יחסית ולא היו קשורים לתקופת המחזור בנשים.באחד החולים תואר נגע דמוי שושנה (אריסיפלס) באחת מרגליו .
במאמר שסקר 50 חולים [5] נמצא גם שהתקפי החום החלו בגיל צעיר של מתחת לשנה . היחס בן בנים לבנות היה שווה,ההתקפים התרחשו כל 4-8 שבועות ונמשכו 3-7 ימים אך היו הבדלים משמעותיים בין חולה לחולה. מתוארים גם כאבי מפרקים והגדלת טחול בבדיקה גופנית. כמו כן מתוארות דלקות מפרקים חוזרות בחלק מהמקרים ותפרחות עוריות דמויות מקולות ופפולות [6]. לאחר ההתקף לרוב יש נסיגה איטית של בעיות העור והמפרקים ובחלק מהמקרים דווח שדלקות המפרקים היו משמעותיות וגרמו לחוסר תפקוד לאורך השנים אך ברוב המקרים לא היה נזק ארוך טווח.
במספר קטן של מהחולים שתוארו בספרות דווח גם על אפטות בחלל הפה ובנשים גם באיזור הנרתיק.

הקשר בין HIDS למחלות חום מחזוריות אחרות :

רמות IgD גבוהות תוארו גם במחלות חום מחזורי אחרות. למשל פדה תאר רמות מוגברות בחולי PFAPA ורמות גבוהות תוארו גם בחלק מחולי ה-FMF ובחולי TRAPS. למרות זאת רוב חולי HIDS אינם ממוצא יהודי ארמני או ערבי ואינם בעלי קשר כלשהוא למוצא ים-תיכוני ולא נראה שמדובר בסוג של FMF. למרות זאת יש קווים דומים בממצאים של שני המחלות. כאמור בשתיהן קיימת מעורבות בטנית למרות שעבור HIDS לא מדובר ככל הנראה בסרוזיטיס אמיתי וכן ב-HIDS קיימות בלוטות הלימפה מוגלות החסרות ב-FMF .
במאמר הראשון של ון-דר-מיר יתכן ולמשפחה אחת היה FMF כיוון שהיה מקרה של עמילואידוזיס במשפחה וטיפול בכולחיצין בפרט אחר במשפחה פתר את בעיית ההתקפים אך בשאר המקרים לא היה קשר למחלה זו .יש לציין שבמספר פרסומים נמצא עמילואידוזיס בחולים החשודים ל-HIDS שאף גרם לסנדרום נפרוטי ויתכן שתופעה זו מהווה חלק מטווח התסמינים של המחלה[7-9] מקרה זה רק מחדד את האבחנה המבדלת הקשה לעיתים בין מצבים אילו.

במעבדה :

בחולים המתוארים דווחו ערכי כדוריות לבנות של 10-20.000 כמו כן שקיעת הדם היתה מוחשת ורמת CRP מוגברת . רמות גבוהות של נוגדנים מסוג IgD (מעל 100 יחידות) קיימות בכל החולים למעט חלק מהחולים הצעירים ביותר. לצורך אבחנה זו יש לקחת שתי בדיקות לרמת נוגדני IgD במרווח של חודש לפחות. גם רמות-IgA מוגברות נמצאו בחלק מהחולים (82%).בנוסף ניתן לזהות בחלק מהחולים ובחלק מההתקפים עליה קלה ברמת הח. האמינית מוולונט בשתן. כמו כן ניתן לזהות בחלק מהמקרים רמת כולסטרול נמוכה בחולים ככל הנראה עקב מעורבותו של ה-MVK בייצור הכולסטרול.

מהלך :

הסקירות השונות מציינות שכמות ההתקפים פחתה עם השנים אך הם עדיין הופיעו גם במבוגרים.

גנטיקה :

מדובר על מחלה בעלת תורשה אוטוזומלית רצסיבית .רוב המקרים שתוארו עד היום הם ממוצא אירופאי כמחציתם מהולנד. הגן הפגום הינו גן המכונה מוולונט קינאז –Mevalonate kinase או MVK. המוטציה בו פורסמה לראשונה בשני מאמרים בשנת 1999 [10,11] . הגן נמצא על כרומוזום 12 (במקום 12q24) . פגמים בגן זה זוהו גם במקרים של מוולוניק אצידוריה – מחלה מטבולית נדירה שמאפייניה הם המצאות קטרקט, פיגור התפתחותי ושכלי הכולל FTT,מעורבות שרירית עם סימני מיופתיה ואטאקסיה. למרות שמדובר בשתי מחלות שונות שמקורן במוטציות של אותו הגן, לפחות מאמר אחד תיאר 3 מקרים בהם הייתה קיימת חפיפה מסוימת בסמנים הפנוטיפים של החולים [12] והתקפי חום לעיתים אפילו עם תוצאות קטלניות תוארו עבור חולי מוולוניק אצידוריה [13]. ברוב חולי ה-HIDS קיימת מוטציה השונה מזו של חולי מוולוניק אצידוריה. כמו כן הם למעשה הטרו-זיגוטים מורכבים כשבגן אחד קיימת המוטציה ובגן השני מוטציה אחרת הגורמת לחוסר שעתוק הגן (missense mutation). ככל הנראה ההבדלים בין שתי המחלות הן בכמות הפעילות השארית של החלבון (ב-HIDS יש יותר פעילות כמובן) .

ביולוגיה מולקולרית :

MVK הינו האנזים הראשון הפועל על התוצרים של האנזים 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) reductase שהוא כזכור אחד מהאנזימים המרכזיים לויסות ייצור הכולסטרול מהווה מטרה לטיפולים שונים שמטרתם הפחתת ריכוזי הכולסטרול בדם (סטטינים) . התוצרים של פעילות מסלול זה הם סטרואידים/איזופרנואידים .MVK מבצע למעשה זרחון של מוולונט ותוצא פעילותו הינה 5-פוספו-מוולונט. לא זה המקום להרחיב בנושא התהליכים הביוכימיים המורכבים המתרחשים במסלול זה [14,15] אך נראה שחוסר הפעילות של ה-MVK גורם לייצור של מולקולות פרו-אינפלמטוריות כדוגמת IL-1 ולהתקפי החום [16].

פעילותו של אנזים ה-MVK כתלות בטמפרטורה נבדקה ונמצא שפעילות החלבון בעל המוטציה השכיחה בחולי HIDS (המכונה V377I MVK) גבוהה יותר בטמפרטורה של 30 מעלות מאשר 37 מעלות. בטמפרטורה של 39 מעלות פעילותו של החלבון פחתה עוד יותר. פעילות החלבון בתאי דם מונו-נוקלארים מחולי HIDS הראתה על ירידה בפעילותו בפקטור של פי 2-8 בזמן מחלות חום. החוקרים העריכו שירידה זו בפעילות החלבון גורמת לחוסר חלקי זמני במולקולות איזו-פרנואידיות ובעקבות חוסר זה נגרם מהלך דלקתי המלווה חום [17]

לסיכום :

HIDS,הינה מחלה המתאפיינת בהתקפי חום לא סדירים המלווים בתופעות בטניות עוריות ומפרקיות. המחלה נגרמת עקב חוסר חלקי תלוי טמפרטורה בפעילות האנזים MVK . פעילות לקויה זו גורמת ככל הנראה להפרשת יתר של תווכים פרו-אינפלמטורים הגורמים להתקפי החום. יתכן ובעתיד ניתן יהיה בעזרת תרופות משפעלות ספציפיות, להסדיר את פעילות המעגל הביוכימי הפגום בחולים אלו ולמנוע את ההתקפים. במקביל יתכן ובעתיד תאפשרנה התובנות הנגזרות מהבנת מנגנון ביוכימי זה לאפשר גישות חדשניות להתמודדות עם מצבי חום.


ביבליוגרפיה :

1) van der Meer JW, Vossen JM, Radl J, et al. Hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever: a new syndrome. Lancet 1984;1:1087-1090
2) Prieur AM, Griscelli C. Aspect nosologique des formes syst?miques d'arthrite juv?nile ? d?but tr?s pr?coce: ? propos de dix-sept observations. Semin Hop 1984;60:163-7
3) Geny B, Griscelli C, Mozziconacci P. Immunoglobulin D (IgD) in childhood. II. Serum IgD levels in juvenile rheumatoid arthritis. Biomedicine 1974;20:125-130
4) Drenth JPH, Powell RJ. Hyperimmunoglobulinemia D syndrome: conference. Lancet 1995; 345:445–6.
5) Drenth, J. P. H.; Haagsma, C. J.; van der Meer, J. W. M.; International Hyper-IgD Study Group: Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome: the clinical spectrum in a series of 50 patients Medicine 73: 133-144, 1994
6) Drenth JP, Boom BW, Toonstra J, et al. Cutaneous manifestations and histologic findingsin the hyperimmunoglobulinemia D syndrome. International Hyper IgD Study Group. ArchDermatol 1994;130(1):59 –65.
7) D'Osualdo, A.; Picco, P.; Caroli, F.; Gattorno, M.; Giacchino, R.; Fortini, P.; Corona, F.; Tommasini, A.; Salvi, G.; Specchia, F.; Obici, L.; Meini, A.; Ricci, A.; Seri, M.; Ravazzolo, R.; Martini, A.; Ceccherini, I. : MVK mutations and associated clinical features in Italian patients affected with autoinflammatory disorders and recurrent fever. Europ. J. Hum. Genet. 13: 314-320, 2005.
8) Obici, L.; Manno, C.; Onetti Muda, A.; Picco, P.; D'Osualdo, A.; Palladini, G.; Avanzini, M. A.; Torres, D.; Marciano, S.; Merlini, G. : First report of systemic reactive (AA) amyloidosis in a patient with the hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome. Arthritis Rheum. 50: 2966-2969, 2004.
9) Ostuni, P.; Vertolli, U.; Marson, P. :
Atypical hypergammaglobulinaemia D syndrome with amyloidosis: an overlap with familial Mediterranean fever? Clin. Rheum. 15: 610-612, 1996
10) Drenth, J. P. H.; Cuisset, L.; Grateau, G.; Vasseur, C.; van de Velde-Visser, S. D.; de Jong, J. G. N.; Beckmann, J. S.; van der Meer, J. W. M.; Delpech, M.; International Hyper-IgD Study Group: Mutations in the gene encoding mevalonate kinase cause hyper-IgD and periodic fever syndrome. Nature Genet. 22: 178-181, 1999.
11) Houten, S. M.; Kuis, W.; Duran, M.; de Koning, T. J.; van Royen-Kerkhof, A.; Romeijn, G. J.; Frenkel, J.; Dorland, L.; de Barse, M. M. J.; Huijbers, W. A. R.; Rijkers, G. T.; Waterham, H. R.; Wanders, R. J. A.; Poll-The, B. T.: Mutations in MVK, encoding mevalonate kinase, cause hyperimmunoglobulinaemia D and periodic fever syndrome. Nature Genet. 22: 175-177, 1999.
12) Cuisset, L.; Drenth, J. P. H.; Simon, A.; Vincent, M. F.; van der Velde Visser, S.; van der Meer, J. W. M.; Grateau, G.; Delpech, M.; International Hyper-IgD Study Group : Molecular analysis of MVK mutations and enzymatic activity in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Europ. J. Hum. Genet. 9: 260-266, 2001
13) Hoffmann, G.F., Charpentier, C., Mayatepek, E., Mancini, J., Leichsenring, M., Gibson, K.M., Divry, P., Hrebicek, M., Lehnert, W., Sartor, K. et al. Clinical and biochemical phenotype in 11 patients with mevalonic aciduria. 1993 Pediatrics, 91, 915–921
14) Houten SM, Schneiders MS, Wanders RJ, Waterham HR. Regulation of isoprenoid/cholesterol biosynthesis in cells from mevalonate kinase-deficient patients. J Biol Chem. 2003 Feb 21;278(8):5736-43. Epub 2002 Dec 10. http://www.jbc.org/cgi/content/full/278/8/5736
15) Houten SM, Frenkel J, Waterham HR. Isoprenoid biosynthesis in hereditary periodic fever syndromes and inflammation. Cell Mol Life Sci. 2003 Jun;60(6):1118-34.
16) Frenkel J, Rijkers GT, Mandey SH, Buurman SW, Houten SM, Wanders RJ, Waterham HR, Kuis W. Lack of isoprenoid products raises ex vivo interleukin-1beta secretion in hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome.Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2794-803.
17) Houten, S. M.; Frenkel, J.; Rijkers, G. T.; Wanders, R. J. A.; Kuis, W.; Waterham, H. R. : Temperature dependence of mutant mevalonate kinase activity as a pathogenic factor in hyper-IgD and periodic fever syndrome. Hum. Molec. Genet. 11: 3115-3124, 2002. (http://hmg.oxfordjournals.org/cgi/content/full/11/25/3115)


קבוצת מחלות ה-CRAS :
CIAS1-related autoinflammatory syndromes

קבוצה זו מכילה 3 מחלות בעלות מאפיינים יחודיים. למרות זאת הבסיס הגנטי למחלות אילו הינו מוטציה בגן אחד המוכנה CIAS1. ולכן כונו החלות הללו CRAS - CIAS1-related autoinflammatory syndromes.
בהמשך נסקור כל אחת מהמחלות הנגרמות ע"י מוטציות בגן זה אך נתחיל בתיאור הגן ופעילותו.

הגן CIAS1 ופעילותו :

הגן נמצא על כרומוזום 1 במקום 1q44 והקשר בינו ובין מחלות חום מחזורי התגלה בשנת 2001 [1]. החלבון המקודד ע"י גן זה נקרא קריו-פירין (cryopyrin) אך שמות נוספים קיימים בספרות הרפואית (NALP3/PYPAF1). בבני-אדם מתבטא הקריו-פירין בתאי דם לבנים מסוג לויקוציטים ובכונדרוציטים, בעכברים זוהה גם התבטאות ברקמות העין והעור – למעשה בדיוק אותם איזורים בהם ניתן לראות מעורבות קלינית בחולים [2].
חלבון זה הוא אחד מקבוצת חלבונים השייכת לקבוצה המכונה : NALP/PYPAF (PYRIN-(containing Apaf-1-like protein), חלבוני קבוצה זו מכילים איזור דמוי פירין בקצה האמיני שלהם (PYD) ,חלק מרכזי המכונה NACHT המכיל איזור הקושר נוקלאוזידים עם שלושה זרחנים (NTP) וקצה קרבוקסילי המכיל רצפים עשיר לואיצין (LLR). משפחת חלבונים זו היא חלק ממשפחת חלבונים גדולה המכונה CATERPILLER .
לכל אחד משלושת האיזורים בחלבון יש פעילות משלו. ה-LLR הוא ככל הנראה מעין סנסור המזהה פלישה של גורמים זיהומיים בקטריאליים ומסוגל לגרום להפעלת תגובה דלקתית כתגובה לגרוי כזה. ה-NACHT קשור ככל הנראה להפעלת אותות המביאים למוות תאי-מתוכנת (אפופטוזיס) וכן קשור להפעלת אותות בזמן תהליכים דלקתיים. ה-PYD דומה מאוד לרצפים הנמצאים "באיזורי המוות" (death domans) הקשורים בהשריית מוות תאי מתוכנן. רצפים מסוג זה נמצאו עד היום בכ-20 חלבונים אנושיים שונים והוא פועל ככל הנראה להעברת אותות בין חלבונים דומים הקשורים בתהליכים אילו.
תפקידו המדויק של הקריו-פירין אינו ברור.הוא מיוצרים בתאים של מערכת החיסון (לויקוציטים) וכן בכונדרוציטים . יש עדויות שהקריו-פירין נקשר לחלבון אחר בשם ASC (apoptosis-associated speckle-like protein containing a CARD) שתפקידו הינו לקשור חלבונים שונים הקשורים באפופטוזיס . הקישור ל-ASC מאפשר את הקשר לחלבון נוסף בשם procaspase-1 והיקשרות זו מביאה לייצור IL-1 .IL-1 בתורו משפעל את הפקטור הגרעין NF-KB שלו פעילויות רבות ומגוונות. במחקר שבדק את פעילותם של חלבוני קריו-פירין מוטנטים נמצא שהם מפעילו את הפקטור NF-KB בצורה משמעותית יותר מהחלבון הרגיל וכן הודגמה פעילות ייצור ספונטנית של IL-1.
התמונה הכללית העולה מעדויות אילו קושרת את הקריופירין למנגנון הולכת אותו בזמן מוות תאי מתוכנן או בזמן השריית תגובה דלקתית או בשניהם. העובדה שמוטציות בגן זה נמצאו קשורות ל-3 מחלות מסוג "חום מחזורי" הביאה את החוקרים לבדוק את הקשר בין פנוטיפ לגנוטיפ בחולים אילו לצורך הבנה טובה יותר של תפקידו של החלבון בזמן תהליכים דלקתיים המתרחשים בגוף.
באחד המאמרים נבדקו מוטציות מחולים בשלושת המחלות נמצאו כ-50 מוטציות שונות בחלבון כולן היו מסוג missense (שינוי רצף החלבון המיוצר) באקסון 3 של החלבון . עובדה זו "מרשימה" מאוד בהתייחס לכך ש-3 מחלות בעל קליניקה דומה אך שונה מספיק להגדירן כישויות נפרדות, נגרמות ע"י מוטציות באותו איזור של הגן [3].
לאור הממצאים הללו והיותן של המחלות מועברות בצורה אוטוזומלית דומיננטית, נראה שמדובר בתהליך הגורם לחלבון המוטנטי להביא לפעילות יתר (gain of function) או איבוד שליטה מעכבת המאפשרת פעילות-יתר של חלבונים אחרים.
בכל אחת מקבוצות החולים היו מספר מוטציות שחזרו על עצמן גם כשלא היה קשר גנטי בין החולים אך המוטציות הללו היו ייחודיות לכל מחלה וניתן היה לזהות 3 אוכלוסיות ספציפיות של מוטציות כשכל סוג תומך בפנוטיפ שונה של הסתמנות. מספר חוקרים [4,5] מציינים שבחלק מהמצבים בהם הקליניקה לא הצליחה להבדיל בצורה ברורה במי משלושת המחלות מדובר היה ניתן לזהות מוטציות שאינן קשורות אחת לשנייה ויתכן ובעתיד יהיה השיוך למחלה ספציפית כרוך בגנטיקה יותר מאשר בקליניקה. מאידך מעקב קפדני יותר אחר החולים זיהה לפי חלק מהמחקרים שלמעשה בשלוש המחלות יש אותם סימנים אך בעוצמה ובהדגשים שונים [6] ולכן יתכן וכל המחלות הללו יוכנסו בעתיד "לסל אחד" שבו מעין רצף שנע מחומרה קלה לחומרה קשה ללא תיוג לפי מחלה ספציפית, כשההתייחסות הקלינית תהיה לפי המידע הקיים על המוטציה הספציפית והתנהגותו הקלינית של החולה.
מורכבות נוספת הקיימת במצב זה נובעת מקיומם המשוערת של גנים משפיעים (modifier genes) היכולים להשפיע על ההסתמנות הקלינית. תיאוריה זו נובעת מגלויים של חולים בעלי מוטציה מזוהה אך ללא תחלואה קלינית ובמקביל זיהוייה של אותה מוטציה בחולים שהוגדרו כחולים במחלה שונה לפי ההתייצגות הקלינית.


ביבליוגרפיה:

1) Hoffman HM, Mueller JL, Broide DH, Wanderer AA, Kolodner RD. Mutation of a new gene encoding a putative pyrin-like protein causes familial cold autoinflammatory syndrome and Muckle-Wells syndrome.Nat Genet. 2001 Nov;29(3):301-5.
2) Anderson JP, Mueller JL, Rosengren S, Boyle DL, Schaner P, Cannon SB, Goodyear CS, Hoffman HM.Structural, expression, and evolutionary analysis of mouse CIAS1.Gene. 2004 Aug 18;338(1):25-34.
3) Neven B, Callebaut I, Prieur AM, Feldmann J, Bodemer C, Lepore L, Derfalvi B, Benjaponpitak S, Vesely R, Sauvain MJ, Oertle Molecular basis of the spectral expression of CIAS1 mutations associated with phagocytic cell-mediated autoinflammatory disorders CINCA/NOMID, MWS, and FCU.
Blood. 2004 Apr 1;103(7):2809-15. Epub 2003 Nov 20.
4) Arostegui JI, Aldea A, Modesto C, Rua MJ, Arguelles F, Gonzalez-Ensenat MA, Ramos E, Rius J, Plaza S, Vives J, Yague J. Clinical and genetic heterogeneity among Spanish patients with recurrent autoinflammatory syndromes associated with the CIAS1/PYPAF1/NALP3 gene. Arthritis Rheum. 2004 Dec;50(12):4045-50.
5) Hentgen V, Despert V, Lepretre AC, Cuisset L, Chevrant-Breton J, Jego P, Chales G, Gall EL, Delpech M, Grateau G. Intrafamilial variable phenotypic expression of a CIAS1 mutation: from Muckle-Wells to chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome.J Rheumatol. 2005 Apr;32(4):747-51.
6) Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra.
Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.


תסמונת CINCA :

הקדמה :

השם CINCA מורכב מראשי התיבות של : Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular . למעשה מדובר במחלת חום מחזורי המתאפיינת בסימנים עוריים, נוירולוגיים ומפרקיים.

מאפיינים :

בעבר כונתה מחלה זו בשם neonatal onset multisystem inflammatory disease NOMID והיא תוארה לראשונה בשנת 1981 ע"י גריסלי ופריור[1]. התיאור הראשוני כלל טריאדה שכללה סימנים עוריים-פריחה כרונית מיגרטורית דמוית אורטיקריה, המתחילה לאחר הלידה ובעלת היסטולוגיה של הסננה פרי-וסקולרית פולימורפונוקלארית , מנינגיטיס כרונית עם ריבוי תאים פולי-מורפו-נוקלארים הגורמת לנזק נוירולוגי מתקדם המתבטא גם בחרשות, נזק מפרקי – המתבטא בדלקות מפרקים חוזרות המערבות גם את אפיפיזות העצם ואת סחוסי הגדילה . שלושת המאפיינים הללו לוו בהתקפי חום חוזרים, לקות ראייתית עקב uveitis וכן דלקת לחמיות, הגדלת בלוטות לימפה וכן כבד וטחול, תווי פנים יחודיים הכוללים עיניים בולטות ו- frontal bossing וכן עיכוב בגדילה וקיצור של הגפיים הדיסטליות.גדילת יתר של עצם הפיקה והפמור הדיסטלי גורם לבלט הייחודי,המדומה בספרות לצורת פטרייה, בחולים אילו. [2-5].

גנטיקה ופתופיזיולוגיה:

הדמיון בחלק מהמאפיינים לסינדרום ע"ש מקול-וולס (MWS) וסנדרום אורטיקריה משפחתית שמקור (FCAS) הביא לבדיקת הקשר לגן CIAS1 שמוטציות בו זוהו כגורמות למצבים אילו [6]. החוקרים זיהו מוטציות בגן זה ב-7 חולי CINCA וקבעו שמדובר במחלה אחות לשתי המחלות הנוספות הנובעות ממוטציות באותו הגן. כמו בשאר המחלות מקבוצה זו מדובר על תורשה אוטוזומלית דומיננטית. העובדה שהגן מתבטא ברקמות מערכת החיסון וסחוס והממצאים של גדילת סחוס שאינה מרוסנת והתופעות הדלקתיות מכוונות גם הן לתפקידו של הגן בתהליך האפופטוזיס. מאמר נוסף שפורסם לאחרונה מצביע על הפרעה ביצור IL-10 כתגובה לגרוי עם LPS שנמצאה באחד החולים אך תצפית זו דיין לא שוחזרה עבור החולים האחרים [7].

טיפול :

הפרוגנזה של החולים אינה טובה ועם הזמן חלה התדרדרות במצבם . לאחרונה דווחו שני טיפולים אפשריים בסינדרום זה. האחד מתבסס על העובדה שהגן המוטנטי גורם לעליה ברמות IL-1. חוסמי קולטן ל- IL-1 (anakinra -rHuIL-1Ra) הראו שיפור ניכר במצבם של החולים [89,] והעלמות של הסימנים המאפיינים.
טיפול נוסף שהתפרסם לאחרונה הינו תאלידומיד [8]. נערה בת 17 שלא הגיבה לסוגי תרופות רבים החלה טיפול בתאלידומיד שבעקבותיו חל שיפור ניכר בתסימני המפרקיים, גם חודשים לאחר שהתרופה הופסקה.


ביבליוגרפיה :

1) Prieur, A. M.; Griscelli, C. : Arthropathy with rash, chronic meningitis, eye lesions, and mental retardation. J. Pediat. 99: 79-83, 1981
2) Prieur, A.-M.; Griscelli, C.; Lampert, F.; Truckenbrodt, H.; Guggenheim, M. A.; Lovell, D. J.; Pelkonnen, P.; Chevrant-Breton, J.; Ansell, B. M. : A chronic, infantile, neurological, cutaneous and articular (CINCA) syndrome: a specific entity analysed in 30 patients. Scand. J. Rheum. Suppl. 66: 57-68, 1987
3) Hassink, S. G.; Goldsmith, D. P. : Neonatal onset multisystem inflammatory disease. Arthritis Rheum. 26: 668-673, 1983
4) Torbiak, R. P.; Dent, P. B.; Cockshott, W. P. : NOMID--a neonatal syndrome of multisystem inflammation. Skeletal Radiol. 18: 359-364, 1989
5) Prieur, A. M. : A recently recognised chronic inflammatory disease of early onset characterised by the triad of rash, central nervous system involvement and arthropathy. Clin. Exp. Rheum. 19: 103-106, 2001
6) Feldmann, J.; Prieur, A.-M.; Quartier, P.; Berquin, P.; Certain, S.; Cortis, E.; Teillac-Hamel, D.; Fischer, A.; de Saint Basile, G. : Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and chondrocytes. Am. J. Hum. Genet. 71: 198-203, 2002.
7) Bihl T, Vassina E, Boettger MK, Goldbach-Mansky R, Seitz M, Villiger PM, Simon HU. The T348M mutated form of cryopyrin is associated with defective lipopolysaccharide-induced interleukin 10 production in CINCA syndrome. Ann Rheum Dis. 2005;64(9):1380-1
8) Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra.
Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.
9) Frenkel J, Wulffraat NM, Kuis W. Anakinra in mutation-negative NOMID/CINCA syndrome: comment on the articles by Hawkins et al and Hoffman and Patel.Arthritis Rheum. 2004;50(11):3738-9
10) Kallinich T, Hoffman HM, Roth J, Keitzer R. The clinical course of a child with CINCA/NOMID syndrome improved during and after treatment with thalidomide. Scand J Rheumatol. 2005;34(3):246-9.


תסמונת ע"ש Muckle-Wells :

התסמונת תוארה לראשונה בשנת 1962 ע"י (כמה מפתיע...) שני חוקרים בשמות Muckle ו-Wells [1] . השניים תארו משפחה עם 9 מקרים מאיזור דרבישייר באנגליה שבה החל מגיל צעיר הופיעו אורטיקריה,חירשות ועמילואידוזיס המצב לווה בחום נמוך ולעיתים בדלקות מפרקים ודלקות חוזרות בלחמיות. צורת התורשה הייתה אוטוזומלית דומיננטית ו-5 דורות נפגעו מהמצב באותה המשפחה . ביופסיה שנערכה בשני פרטים מאותה המשפחה, הראתה הסננה עמילואידית בכליות וכן ניוון של האיבר ע"ש קורטי באוזן ושל העצב הקוכלארי. החוקרים גם קבעו שהעמילואידוזיס נבעה עקב האורטיקריה הכרונית שהייתה כרוכה בחשיפה לקור. מחקרים שבוצעו בהמשך הצביעו על היסטולוגיה רגילה עבור הנגעים האורטיקריאלים.
בשנת 1969 דיווח על עוד משפחה [2] בה 3 דורות נפגעו ממחלה זו . החוקרים הדגישו בדווחם את כאבי הגפיים שאפיינו את החולים במחלה .
במהלך השנים תוארו משפחות נוספות עם תסמונת זו וסימנים נוספים כגון :אפטוזיס (משטחים לבנים) בפה ובאברי המין, כאבי בטן חוזרים,המטוריה מקרוסקופית ואף ציסטינוריה. בשנת 1999 [3] נמצא האתר הגנטי שבו שוכן הגן והוא עצמו נתגלה כאמור בשנת 2001.

טיפול :

בדומה לתסמונת CINCA גם כאן הודגמה יעילותם של חוסמי קולטנים של IL-1 . [4]


ביבליוגרפיה :

1) Muckle, T. J.; Wells, M. : Urticaria, deafness and amyloidosis: a new heredo-familial syndrome. Quart. J. Med. 31: 235-248, 1962
2) Black, J. T. : Amyloidosis, deafness, urticaria and limb pains: a hereditary syndrome. Ann. Intern. Med. 70: 989-994, 1969
3) Cuisset, L.; Drenth, J. P. H.; Berthelot, J.-M.; Meyrier, A.; Vaudour, G.; Watts, R. A.; Scott, D. G. I.; Nicholls, A.; Pavek, S.; Vasseur, C.; Beckmann, J. S.; Delpech, M.; Grateau, G. : Genetic linkage of the Muckle-Wells syndrome to chromosome 1q44. Am. J. Hum. Genet. 65: 1054-1059, 1999.
4) Hawkins PN, Lachmann HJ, Aganna E, McDermott MF. Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and response to anakinra.
Arthritis Rheum. 2004 Feb;50(2):607-12.


תסמונת FCAS : Familial cold autoinflammatory syndrome

תסמונת זו דווחה לראשונה בשנת 1940 ע"י קייל ורוסק [1] .השניים תארו מקרה של חולה שלאחר חשיפה לקור סבל מאורטיקריה, נפיחות ,כאב בפרקים וחום.שמה של תסמונת זו נקבע עקב רגישותם של החולים לחשיפה לקור. בהמשך תוארו עם מספר משפחות הסובלות מבעיה זו ובחלקן נמצאה גם עמילואידוזיס . התסמינים לרוב מתחילים בגיל צעיר אך שיא ההתקפים הוא במבוגרים צעירים. ההתקפים מופיעים כחצי שעה עד 6 שעות לאחר החשיפה לקור .
האבחנה מבדלת למצב זה היא אורטיקריה שמקור (cold urticaria) . ההבדל בין שני המצבים מתבטא הן בתופעות המפושטות יותר ב-FCAS והן בתופעות הסיסטמיות שפורטו שאינן קיימות באורטיקריה שמקור. ההתקפים ב-FCAS הם ארוכים יותר ולא ניתן להוכיח עבורם דגרנולוציה של תאי MAST . כמו-כן לא ניתן לבצע העברה פאסיבית של המצב כפי שניתן לעשות באורטיקריה שמקור [2]. ניתן לנסות להבדיל בין המצבים ע"י בדיקה בעזרת קוביות קרח הגורמות לתגובה מקומית מהירה באורטיקריה שמקור ולתגובה סיסטמית ב-FCAS. קיים שוני רב בתסמינים שתוארו עבור קומץ החולים שתואר עד היום (קצת מעל 100 חולים) .בחלקם אין כלל אורטיקריה ובחלקם קיימים גם סימנים הקיימים בשתי המחלות האחרות [3].
הטיפול במצב זה הינו הימנעות מחשיפה לקור וטיפול בסטרואידים (מאמר אחד על יעילותו של סטנוזולול קיים בספרות). גם כאן קיים רושם של שיפור במצב בטיפול עם חוסמי הקולטן ל-IL-1.


ביבליוגרפיה :

1) Kile, R. L.; Rusk, H. A. : A case of cold urticaria with unusual family history. J.A.M.A. 114: 1067-1068, 1940
2) Zip, C. M.; Ross, J. B.; Greaves, M. W.; Scriver, C. R.; Mitchell, J. J.; Zoar, S. : Familial cold urticaria. Clin. Exp. Derm. 18: 338-341, 1993.
3) Porksen G, Lohse P, Rosen-Wolff A, et al. Periodic fever, mild arthralgias, and reversible moderate and severe organ inflammation associated with the V198M mutation in the CIAS1 gene in three German patients—expanding phenotype of CIAS1 related autoinflammatory syndrome. Eur J Haematol 2004;73(2):123– 7.

סינדרום PAPA :

PYOGENIC STERILE ARTHRITIS, PYODERMA GANGRENOSUM, AND ACNE

מאפיינים :

בשנת 1997 תאר לינדור [1] משפחה בעלת מספר דורות שהציגו שילוב של דלקות מפרקים פיוגניות שעבורן לא זוהה גורם זיהומי וממצאים עוריים של פיודרמה גנגרנוזום ואקנה ציסטי קשה (המתאים במאפייניו לאקנה המכונה Acne conglobata) שהחל בגיל ההתבגרות. 10 מבני המשפחה סבלו מדלקות פרקים הרסניות שהגיבו לטיפול סטרואידלי . בנוסף ניתן היה למצוא בחלק מבני המשפחה סכרת תלוית אינסולין שהחלה בגיל מבוגר, פרוטאינוריה, הווצרות אבצסים באיזורי הזרקה וציטופניות שונות כתגובה למתן תרופות סולפונאמידיות.

משפחה נוספת שתוארה ע"י וייס [2] סבלה מהתקפי חום שלוו בדלקות פרקים הרסניות וכן נזק לעור ולשרירים. המקרה הראשון מאותה משפחה היה ילד בן 5 שסבל מדלקות מפרקים נודדות וחוזרות שלוו בהצטברות מוגלה סטרילית בחלל המפרקים המעורבים . הפרקים המעורבים היו לרוב מרפקים, ברכיים וקרסוליים . ברוב המקרים לא הייתה מעורבות של יותר ממפרק אחד. אביו של ילד זה סבל מתופעות דומות בילדותו שתדירותן פחתה בצורה משמעותית לאחר גיל ההתבגרות והופעתה של אקנה קשה.

גנטיקה :

מיקומו של הגן נקבע לאיזור כרומוזום 15 בשנת 2000 ע"י Yeon [3] אך הגן עצמו נמצא ע"י וייס בשנת 2002 [4]. הגן נמצא במקום המדויק 15q24 והוא מכונה PSTPIP או CD2BP1 CD2 ANTIGEN-BINDING PROTEIN 1)) . גן זה ידוע כבר משנת 1997 . בשנת 2003 הראה שוהם [5] שחלבון זה נקשר לחלבון הפירין (MEFV) . מחקר זה הראה שזרחון על שיירי טירוזין של חלבון ה-PSTPIP מביא להגברת יכולת הקישור שלו לפירין. בנוסף הודגם שהמוטציות שנמצאו בשתי משפחות שסבלו מסינדרום PAPA גרמו אף הן להגברת יכולת הקישור של החלבון לפירין.
המנגנון שהציעו החוקרים בעקבות ממצאים אילו הוא שהמוטציות הביאו ליצירת מאגר גדול של פירין בתאים ועובדה זו הביאה לכך שהפירין לא יכול לבצע את פעילותו המווסתת הרגילה ולכן יוצר יותר מדי IL-1 שגרם לתופעות בסינדרום זה.
מאמר נוסף [6] הדגים גם הפרשה מוגברת של -TNF אלפה מתאים מונונוקלארים של חולה ולאור העובדה שטיפול נוגד TNF-אלפה מביא לשיפור בחולים אילו יש להניח שגם מולקולה זו מעורבות בתהליכים הפתו-פזיולוגים במצב זה.
בנוסף לתיאוריה זו נראה שלחלבון זה גם תפקיד בתהליכים הקשורים לשלד האקטין התאי ולוויסות תהליכים המתרחשים בציטו-סקלטון. כמו כן הודגם במחקר אחד שלחלבון זה יש משמעות גם ברגולציה של פעילות הגן ABL (שמהווה פרוטו-אונקוגן ל-CML). יש להניח שמחקרים מולקולרים בעתיד יוכלו לתת תמונה מדויקת יותר עבור תפקידיו של חלבון זה.

טיפול :

לאחרונה פורסמו מספר מאמרים המתארים טיפולים יעילים לחולים בסינדרום זה.המחקר הראשון [7] תאר טיפול בנוגד TNFהמכונה ANAKINRA והצביע על יעילותו בסינדרום זה. מחקר נוסף [8] שבדק את יעילותו של טיפול נגד TNF-אלפה בחולה PAPA בן 14 שסבל גם מפיודרמה גנגרנוזום ושלא הגיב לניסיונות טיפוליים אחרים. הנוגדן שנוסה היה INFLIXIMAB המשמש גם לטיפול בחולי כרוהן. לאחר שני טיפולים נעלמה הפיודרמה גנגרנוזום לחלוטין.

ביבליוגרפיה :

1) Lindor, N. M.; Arsenault, T. M.; Solomon, H.; Seidman, C. E.; McEvoy, M. T. : A new autosomal dominant disorder of pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne: PAPA syndrome. Mayo Clin. Proc. 72: 611-615, 1997
2) Wise, C. A.; Bennett, L. B.; Pascual, V.; Gillum, J. D.; Bowcock, A. M. : Localization of a gene for familial recurrent arthritis. Arthritis Rheum. 43: 2041-2045, 2000.
3) Yeon, H. B.; Lindor, N. M.; Seidman, J. G.; Seidman, C. E. : Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, and acne syndrome maps to chromosome 15q. Am. J. Hum. Genet. 66: 1443-1448, 2000.
4) Wise, C. A.; Gillum, J. D.; Seidman, C. E.; Lindor, N. M.; Veile, R.; Bashiardes, S.; Lovett, M. : Mutations in CD2BP1 disrupt binding to PTP PEST and are responsible for PAPA syndrome, an autoinflammatory disorder. Hum. Molec. Genet. 11: 961-969, 2002.
5) Shoham, N. G.; Centola, M.; Mansfield, E.; Hull, K. M.; Wood, G.; Wise, C. A.; Kastner, D. L. : Pyrin binds the PSTPIP1/CD2BP1 protein, defining familial Mediterranean fever and PAPA syndrome as disorders in the same pathway. Proc. Nat. Acad. Sci. 100: 13501-13506, 2003.
6) Cortis E, De Benedetti F, Insalaco A, Cioschi S, Muratori F, D'Urbano LE, Ugazio AG. Abnormal production of tumor necrosis factor (TNF) -- alpha and clinical efficacy of the TNF inhibitor etanercept in a patient with PAPA syndrome. J Pediatr. 2004 Dec;145(6):851-5.
7) Dierselhuis MP, Frenkel J, Wulffraat NM, Boelens JJ. Anakinra for flares of pyogenic arthritis in PAPA syndrome. Rheumatology 2005 ;44(3):406-8.
8) Stichweh DS, Punaro M, Pascual V. Dramatic improvement of pyoderma gangrenosum with infliximab in a patient with PAPA syndrome.
Pediatr Dermatol. 2005;22(3):262-5.


 

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית