דוקטור כואב לי הגרון – הטיפול בדלקת גרון חורף 2005-2006

הקדמה:

דלקות גרון הן אחת מהסיבות השכיחות להגעה לרופא הילדים ולקבלת אנטיביוטיקה. מבין הילדים המגיעים למרפאה עם דלקת גרון 15-36% אכן סובלים מדלקת גרון חיידקית עם סטרפטוקוק מסוג בטא-המוליטי (GABHS) הדורש טיפול אנטיביוטי. בשאר המקרים מדובר בפתוגנים שונים וירלים או חיידקיים שאינם דורשים לרוב טיפול כלשהוא .
למרות שקיימת כיום יותר מודעות בין הרופאים לבצוע משטח לע טרם מתן האנטיביוטיקה, מחקרים עדכניים עדיין מראים על שכיחות גבוהה של מתן אנטיביוטיקה טרם בצוע משטח ולמעשה טיפול בעודף באנטיביוטיקה [1] ומיעוט בלקיחת משטחי גרון. במחקר המוזכר נמצא שבכמחצית מהמקרים נרשמה אנטיביוטיקה לילדים עם כאב גרון גם אם בוצע משטח ולמעשה היה מתן בעודף של אנטיביוטיקה גם במקרה שבוצע משטח.
אך בהנחה שהרופא קבע את הצורך למתן אנטיביוטיקה על סמך משטח חיובי נשאלת השאלה מהו הטיפול המיטבי לפי הנתונים הקיימים בספרות העדכנית. הטיפולים האפשריים נעים מפניצילין (רפפן) ואמוקסיצילין (מוקסיפן) עבור באריתרומיצין דרך צפלוספורינים מדור ראשון וכלה במקרולידים מהמהדורות החדשות (ואזניל בראשם) , אוגמנטין , צפלוספורינים מדור שני וקלינדמיצין. בסקירה קצרה זו ננסה לעמוד על ההמלצות השונות הקיימות עבור טיפול בדלקת גרון ע"י הגופים השונים וננסה לתת תשובה לשאלה באם גם כיום פניצילין היא עדיין תרופת הבחירה עבור כל דלקת גרון. אז בואו נתחיל.

מה אומרים הקוים המנחים לגבי טיפול הבחירה בדלקת גרון:

התשובה היא מאוד פשוטה וחד משמעית - פניצילין. בין אם מדובר באירגון הבריאות העולמי [2], אגוד הלב האמריקאי [3] או האגודה למחלות זיהומיות בארה"ב [4] . כולם נוקטים בקו האומר שפניצילין גם כיום 6 עשורים מאז תחילת השימוש בו נשאר טיפול הבחירה. מדובר בתרופה בעלת טווח צר יחסית, ולמרות עשרות שנים של שימוש בתכשיר,עדיין לא בודד מעולם סטרפ. עם עמידות כלשהיא לתרופה.הפניצילין בטוח מאוד לשימוש ,עלות הטיפול בו נמוכה והוא בעל יעילות מוכחת הן לטיפול בדלקת הגרון והן למניעת סיבוכים של דלקת לב שיגרונית (ריאומטיק פיבר) כמובן שבמקרה של אלרגיה לפניצילין יש צורך לפנות לאפשרויות הבאות שהן צפלוספורינים מדור ראשון (במקרה ואין רגישות צולבת) או מאקרולידים.

מהן העדויות לצורת הטיפול הנוכחי :

הסיבה ל-10 ימי הטיפול נעוצה אי שם בסוף שנות ה-40 של המאה ה-20. מחקרים פורצי דרך עם "תרופת הפלא" של הימים ההם -הפניצילין הדגימו ש-10 ימי טיפול הביאו להשמדת החיידק [6] בנשאים שלהם מחלת לב שיגרונית. בשנת 1953 קבעה אגודת הלב האמריקאית את הקווים המנחים הראשונים של טיפול למשך 10 ימים המשטר של זריקה או טיפול בכדורים 3 פעמים ביום,כנגד התפתחותה של מחלת לב שיגרונית. יש לציין שהמידע שהיה אז הושג ממחקרים שנעשו בצבא ארה"ב ושנועדו למניעת מחלת לב שיגרונית . בשנות השמונים העלה שוורץ [7] את השאלה- האם גם במתאר אזרחי יש צורך בטיפול של 3 פעמים ביום והאם יש אכן צורך ב-10 ימי טיפול. הוא בדק 7 ימי טיפול מול 10 ימים. וקבע ש-10 ימי טיפול יעילים יותר ,אבל גם דיווח שכישלון טיפולי למרות טיפול של 10 ימים אינו נדיר.
מחקרים נוספים שבדקו משטרים של 5 ימים מול 10 ימים הראו אף הם שטיפול במשך 10 ימים היה יעיל יותר מאשר הטיפולים הקצרים [8]. כך נראה שאם אכן משתמשים בפניצילין 10 ימי טיפול הינם המשטר היעיל והמועדף.

מלצר יש זבוב במרק שלי (או האם אין כיום חלופה טובה יותר לפניצילין) :

השאלה הגדולה היא כמובן האם הקווים המנחים צודקים והאם פניצילין הוא באמת התרופה היעילה ביותר לדלקת גרון או שאולי יש בידינו כיום אפשרויות יעילות יותר,במיוחד כיוון שמספר מחקרים הצביע על כך שעד 30 אחוז מהטיפולים בפניצילין פומי נכשלים [5].
הסיבות לכישלון טיפולי הן מרובות והטיעונים המופיעים בספרות הם : חוסר הענות למשטר התרופתי, זהום וירלי חוזר במטופל שהוא נשא,הדבקה חוזרת מבן משפחה או מגע קרוב אחר והמצאות חיידקים המפרישים בטא-לקטמז בלע . נסקור את המידע עבור כל אחת מהסיבות הללו:

חוסר עמידה במשטר הטיפולי:

כאמור , חוסר עמידה במלא 10 ימי הטיפול או פיספוסים" מסיביים בדרך יביאו להפחתה משמעותית של יעילות הטיפול. למשל במחקר שהובא קודם [7] היה שעור הכישלון הטיפולי של 7 ימי טיפול סביב 30 אחוז לעומת 18 אחוז בקבוצה שטופלה 10 ימים. אומנם אין בספרות נתונים עדכניים לגבי אחוזי חוסר העמידה בטיפול אך ברור שכל יום של העדר טיפול מעלה את סיכויי הכישלון בצורה משמעותית.

הפרשת בטא-לקטמז ע"י חיידק אחר בלע (או אין דבר יותר כייפי משבירת מיתוסים).:

יש מספר מאמרים העוסקים בתיאוריה זו בספרות אך באופן כללי מקריאת החומר לא ניתן להתרשם שמדובר במנגנון האחראי על רוב מקרי הכישלון [9-16] המידע די סותר בין המאמרים השונים אבל התמונה המתקבלת בכללותה היא שככל הנראה מנגנון זה הוא הסביר פחות במקרי כשלון טיפולי ולכן הצורך במעבר לאנטיביוטיקה בעלת תנגודת לבטא-לקטמזות כדוגמת אמוקסיצילין-חומצה קלוולונית ברוב המקרים של כשלון ראשוני אינו הכרחי ויש צורך לחפש היטב מנגנון אחר העומד בבסיס הכישלון הטיפולי.

מחלה וירלית בנשא כרוני :

נשאות כרונית נפוצה מאוד בעיקר בגילאי בי"ס. במאמרים נוקבים בשיעורים של 5-20% של נשאים בכל רגע נתון עם הבדלים עונתיים בשיעור הנשאים באוכלוסיה. יש לחשוד בנשאות כאשר יש זיהומים רבים מוכחים בפרק זמן של מספר חודשים. הנשאים הם לרוב בעלי טיטר נוגדני ASO נמוך ויכולת ההדבקה שלהם נמוכה בהרבה ביחס לחולים "אמיתיים" ( אך הם בהחלט כן יכולים לדבק). כיוון ששיעור הנשאים גבוה מאוד ניתן לשייך חלק לא קטן ואולי אף את רוב מקרי הכשלון שלא על רקע התרשלות במתן התרופה לנשאות כרונית במטופל עצמו או במגע קרוב.

איך לטפל במי שבו הטיפול הראשון בפניצילין נכשל ?

אין ספק שהרפפן אינו יעיל כטיפול במקרים של נשאות כרונית לסטרפ. מאמר שפורסם לפני כשנה בירחון ה-pediartics [16] וערך מטה-אנאליזה לגבי יעילותם של צפלוספורינים מדור ראשון מול רפפן הביא הוכחות לכך שיש פחות כשלונות טיפוליים כאשר מטפלים בצפלוספורינים ביחס לפניצלין. המאמר זכה לבקורת באותו הירחון לגבי איכות המאמרים שהוכנסו למטה-אנאליזה ולקריטריונים של החולים שהשתתפו במאמרים כשאחת הטענות העיקריות של כותבי הבקורת הייתה שעבור נשאות טיפול בצפלוספורינים אכן יעיל יותר לאירדיקציה של החיידק לאחר טיפול ביחס לרפפן [17] ומכאן ההטיה בתוצאות.
יש מספר מחקרים הטוענים שיעילותו של הטיפול בצפלוספורין מדור ראשון מסוג צפאדרוקסיל (בארץ תחת שם המותג דוראצף) יעיל יותר מפניצילין. אחד המחקרים שבדק את היעילות של שתי התרופות אחת מול השנייה [16] הצפלוספורין אכן היה יעיל יותר (94% ביחס ל-86%) סה"כ. אך כאשר הופרדו הנבדקים לפי התרשמות קלינית לחולים לעומת נשאים יעילות הטיפול בדלקת גרון שלא בנשאים הייתה דומה עבור שני החומרים (95 לעומת 94 אחוז) לעומת נשאים בהם נצפה הבדל משמעותי (92 לעומת 73 אחוז). כלומר למעשה אין הבדל ביעילות הטיפול בין הקבוצות השונות במקרה שמדובר בדלקת גרון אמיתית אך במי שחשוד כנשא היה הטיפול בצפאדרוקסיל יעיל יותר במידה ניכרת ולכן סה"כ היתה יותר יעילות של הצפלוספורין בטיפול.
כך שיש להבין מהיכן מגיע הכשלון הטיפולי. אם הוא נובע כתוצאה מלקיחה לא מוקפדת. אין סיבה שלא לתת שוב אנטיביוטיקה קו ראשון כגון רפפן. במקביל יש לבדוק את כל המגעים הקרובים בשאלה של הדבקת "פינג-פונג" שבה בגלל שהות בזיהוי ובטיפול של כל החולים באותו משפחה אחד מדביק את השני . במידה ויש חשד לנשאות יש מקום לטיפול בתכשיר כגון הצפאדרוקסיל בניסיון לאירדיקיצית החיידק .

מסקנות עד כאן:

בהנחה שמגיע ילד בריא ללא סיפור רקע מחשיד לנשאות עם עם תמונה המתאימה לסטרפ. או משטח חיובי לאחר תלונה על גרון כואב – גם כיום אפשרות הבחירה היא פניצילין או במקרה והילד אינו מסוגל להתמודד עם הטעם – אמפיצילין. במקרים אילו יעילות הטיפול היא סביב 95% במידה ונלקח כיאות ובמידה ולא מדובר בנשא. אם יש חשד לנשאות יש לשקול האם מדובר בדלקת גרון וירלית על רקע הנשאות או בתחלואה אמיתית ולשקול טיפול בצפלוספורין דור ראשון.

האם יש משמעות לטיפול מוקדם ביחס לטיפול מאוחר ?

מספר מחקרים הראו שככל שהטיפול מוקדם יותר סימני המחלה נעלמים מהר יותר [18] אבל מצד שני במקרים רבים המחלה חולפת לעצמה במהירות וללא בעיות ולכן חשיבות הטיפול המיידי אינה קריטית וניתן לעקב טיפול במידה והאבחנה מוטלת בספק עד לקבל תרבית.

האם יש צורך לבצע משטח בסיום הטיפול להוכחת אירדיקציה ?

אם אין סימנים לבעיה כלשהיא או חשד לנשאות אין שום סיבה לבצע משטח חוזר. כאמור ברוב המקרים הטיפול מצליח ובמקרים שהטיפול נכשל עקב נשאות (כאמור רוב מקרי הכשלון) הוכחת החיידק בגרון אינה אמורה לשנות את המהלך הטיפולי (כי לא צריך לטפל) .

ואם הסימנים חוזרים מיד בסיום הטיפול האנטיביוטי ?

כאן יש צורך בבצוע משטח גרון חוזר. נניח שבמשטח החוזר אכן יש גדילה של סטרפ. קיימות מספר אפשרויות אבל ניתן להתחיל בהחלטה הבסיסית האם מדובר בנשאות או לא.
אם אין חשד לנשאות – ניתן להישאר באנטיביוטיקה מקו ראשון ובמקביל לבדוק את שאר המגעים הקרובים.
אם יש חשד סביר לנשאות ניתן לתת צפלוספורין מדור ראשון. לפי המאמרים נראה שהצפאדרוקסיל הינו אפשרות יעילה מאוד . הוא ניתן במנה אחת ליום, עלותו אומנם גבוהה יותר כיוון שהוא לא נכלל בסל הבריאות אבל מחירה של אריזת סירופ הינו כ-40 ₪ וכיוון שיש לתת רק פעם ביום ההענות ככל הנראה טובה יותר ויש להניח שחלק מההורים יעדיף אפשרות זו באם תוצע להם. השאלה שיש לשאול בנשא היא האם הוא באמת חולה בסטרפ. או בוירוס כלשהוא והאם יש צורך בטיפול אנטיביוטי.

מה לגבי חולים הרגישים לפניצילין :

הטיפול וההחלטות אינן שונות בצורה כלשהיא מכאלו שאינם רגישים אך טיפול הבחירה הינו במקרולידים. אבל כאן יכולה להיות בעיה ובה נדון בפרק הבא.

האם מקרולידים הינם אפשרות בחירה טובה כטיפול קו ראשון ?

התשובה לשאלה זו היא ככל הנראה לא. בניגוד לפניצילין שאליו לא קיימת עדות לפתוח עמידות. עמידות למקרולידים הוכחה פעמים רבות והיא נמצאת בקורלציה לכמות השימוש במקרולידים באוכלוסיה [19]. מחקרים שונים ממדינות שונות מצביעים על עמידות של עד 20 אחוז למקרולידים במדינות שבהם היה הטיפול נפוץ.אומנם קיים ויכוח לגבי המשמעות הקלינית של מציאת עמידות in-vitro אך הרושם הוא שעמידות תורמת לכשלונות קליניים. הבעיה הגדולה יותר היא התפתחות עמידות בזנים אחרים הנחשפים לתרכובות אילו למשל סטרפ. פנוימוניה. שימוש לא מושכל במקרולידים עלול להביא למצב בו חיידיקם אחרים יפתחו עמידות ויקשו על הטיפול בזמן דלקת ריאה למשל.
לסיכום טיפול זה מומלץ לרגישים לפניצילין אך עדיף "לשמור" אותו למקרים הנחוצים באמת ולא להשתמש בו כקו ראשון למרות הלחץ שמפעילים חלק מההורים.

אילו טיפולים קיימים עוד לצורך אירדיקציה של נשאות כרונית או בהדבקות חוזרות ללא נשאות :

קלינדמיצין הוא בעל יעילות טובה לאירדיקציה של נשאות כרונית לטווח הקצר אך טיפול זה אינו מהווה ערובה להעלמות הנשאות לטווח הארוך. קיימת רשימה ארוכה של טיפולים נוספים כגון אוגמנטין,זינט וכו' בהם ניתן לנסות ולהשתמש במקרי נשאות אך יעילותם לטווח הארוך לא הוכחה מעולם ונשאות אינה מהווה עילה לשימוש בחומרים אילו. שימוש ברפפן קבוע במינון נמוך למניעת הדבקה נבדק אף הוא והוכח כבעל יעילות.

לסיכום:

גם כיום טיפול הבחירה ברוב המקרים הינו פניצילין. גם בכישלון טיפולי ניתן לטפל פעם נוספת בפניצילין תוך כדי בדיקת הסובבים וניסיון לזיהוי נשאות. במידה ויש חשד סביר לנשאות ניתן לבצע טיפול חוזר בצפלוספורין מדור ראשון כדוגמת הצפאדרוקסיל תוך שקילת נחיצות הטיפול.

ביבליוגרפיה :

1) Linder JA, Bates DW, Lee GM, Finkelstein JA Antibiotic treatment of children with sore throat. JAMA. 2005;294(18):2315-22.
2) World Health Organization. Rheumatic Fever and Rheumatic Heart Disease. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1988. Technical Report Series No. 764
3) Dajani A, Taubert K, Ferrieri P, Peter G, Shulman S. Treatment of acute streptococcal pharyngitis and prevention of rheumatic fever: a statement for health professionals. Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, the American Heart Association. Pediatrics.1995; 96 :758 –764
4) Bisno AL, Gerber MA, Gwaltney JM Jr, Kaplan EL, Schwartz RH; Infectious Diseases Society of America. Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Clin Infect Dis.2002; 35 :113 –125
5) Gastanaduy AS, Kaplan EL, Huwe BB, McKay C, Wannamaker LW Failure of penicillin to eradicate group A streptococci during an outbreak of pharyngitis. Lancet 1980; 2:498-502
6) Goerner JR,Massell BF & Jones TD use of penicillin in the treatment of carriers of b-haemolytic streptococci among patients with rheumatic fever. NEJM 259:51-7.
7) Schwartz RH, Wientzen RL Jr, Pedreira F, Feroli EJ, Mella GW, Guandolo VL. Penicillin V for group A streptococcal pharyngotonsillitis. A randomized trial of seven vs ten days' therapy. JAMA. 1981;246(16):1790-5.
8) Gerber MA, Randolph MF, Chanatry J, Wright LL, De Meo K, Kaplan EL. Five vs ten days of penicillin V therapy for streptococcal pharyngitis.
Am J Dis Child. 1987 Feb;141(2):224-7.
9) Gerber MA, Tanz RR, Kabat W, et al. Potential mechanisms for failure to eradicate group A streptococci from the pharynx. Pediatrics.1999; 104 :911 –917
10) Kim KS, Kaplan EL. Association of penicillin tolerance with failure toeradicate group A streptococci from patients with pharyngitis. J Pediatr.1985;107:681–684
11) Smith TD, Huskins WC, Kim KS, Kaplan EL. Efficacy of beta-lactamaseresistant penicillin and influence of penicillin tolerance in eradicating streptococci from the pharynx after failure of penicillin therapy for group A streptococcal pharyngitis. J Pediatr. 1987;110:777–782
12) Crowe DD, Sanders WE Jr, Longley S. Bacterial interference. II Role of the normal throat flora in prevention of colonization of group A streptococcus. J Infect Dis. 1973;128:527–532
13) Roos K, Grahn E, Holm SE. Evaluation of beta-lactamase activity and microbiology interference in treatment failures of acute streptococcal tonsillitis. Scan J Infect Dis. 1986;18:313–319
14) Huskins WC, Kaplan EL. Inhibitory substances produced by Streptococcus salivarius and colonization of the upper respiratory tract with group A streptococci. Epidemiol Infect. 1989;102:401–412
15) Tanz RR, Shulman ST, Sroka PA, Marubio S, Brook I, Yogev R. Lack of influence of beta-lactamase producing flora on recovery of group A streptococci after treatment of acute pharyngitis. J Pediatr. 1990;117:859–863
16) Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporin versus penicillin treatment of group A streptococcal tonsillopharyngitis in children.
Pediatrics. 2004;113(4):866-82.
17) Shulman ST, Gerber MA. So what's wrong with penicillin for strep throat?
Pediatrics. 2004;113(6):1816-9
18) Randolph MF, Gerber MA, DeMeo KK, Wright L. Effect of antibiotic therapy on the clinical course of streptococcal pharyngitis. J Pediatr 1985;106:870–5
19) Leclercq, R. (2002). Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: nature of the resistance elements and their clinical implications. Clinical Infectious Diseases 34, 482–92

 

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית