התכונות נוגדות הדלקת של תרכובות מאקרולידיות :

חומרים מאקרולידים נמצאים בשימוש כבר כ-50 שנה עקב תכונותיהם האנטי-בקטריאליות. בעשרים השנים האחרונות נמצא שלתרכובות אילו גם תכונות נוגדות דלקת המאפשרות יעילות טיפולית במגוון מחלות ראתיות כרוניות וזאת ללא קשר לתכונות האנטי-בקטריאליות של התרכובות. במאמר זה נעסוק בידוע על היכולות נוגדות הדלקת של תרכובות אילו ובשימושים האפשריים לתופעה זו. יש לציין שהרעיון לשימוש בתכשירים אנטי-בקטריאליים לצרכים שאינם זיהומיים מעלה חשש אצל רופאים רבים עקב הפחד (המוצדק) להתפתחות עמידויות ולכן יש לסקור היטב את החומר ולבצע שיקול של עלות/תועלת בבואנו להחליט כיצד ומתי יש להשתמש בתרכובות אילו שלא תחת ההתוויות הרגילות.

תרכובות מאקרולידיות :

משפחת החומרים המאקרולידים מכילה תרכובות בעלות טבעת מונו-לקטונית בעלת גודל משתנה בטווח שבין 8-62 שיירים. התרכובות המאקרולידיות האנטיביוטיות מכילות טבעות בגודל 14 , 15 או 16 שיירים. על קבוצת ה-14 נמנים האריתרומיצין ,רוקסיתרומיצין, קלריתרומיצין, דיניתרומיצין וטרולאנדומיצין הוותיקים וקבוצה חדשה של נגזרות 14 בשם קטולידים (הקטוליד היחיד בשוק היום מכונה טליתרומיצין).משפחת הקטולידים מכילה רכיב של 3-keto המחליף את הסוכר קלאדינוז במולקולת האריתרומיצין, בנוסף מחוברת קבוצת קרבאמאט ציקלי לטבעת הלקטוז. מבנה זה מקנה לקטולידים ספקטרום פעילות רחב יותר וכן פעילות גם נגד חיידקים היציבים למאקרולידים אחרים. על קבוצת ה-15 נמנה האזניל ועל קבוצת ה-16 נמנים ה-ספיראמיצין,גוזמיצין ומידקמיצין.
פעילותם האנטי-בקטריאלית של מאקרולידים מתבססת על קישור למולקולת ריבוזום ה-50S של חיידקים רגישים.ובכך מעוכבת פעילות ייצור החלבונים תלוית ה-RNA של החיידק. יש לציין שלקטולידים שתי נקודות קישור ריבוזומליות ולכן ספקטרום הפעילות רחב יותר.
האנטיביוטיקות המאקרולידיות נקשרות במערכת העיכול לקולטני המוטילין ובכך גורמות לשינויי פריסטלטיקה , כאבי בטן, אנורקסיה, בחילה,הקאות ושלשולים. התופעות חלות בשכיחות של 8-25 אחוז. המאקרולידים גורמים לשפעול של אנזים הציטוכרום P450 ולכן יכול משלב של תרופות המכילות מאקרולידים להביא לשינוי ברמת התרופות הנוספות הנלקחות ויש להתחשב בתופעה זו בכל משלב תרופתי המכיל מאקרולידים.
תופעה נוספת שיש להזכיר הינה הקשר בין מתן אריתרומיצין בשבועיים הראשונים לחיים או חשיפה לתרכובת בסוף ההריון והתפתחות חסימה של מוצא הקיבה (HPS) .

תחילת הדרך :

אימונומודולציה (Immunomodulation) מוגדרת כעיכוב התקדמותה של תגובה חיסונית או מצב דלקתי ללא גרימת דיכוי חיסוני משמעותי . למעשה רמזים ליכולת האימונו-מודולטורית של תרכובות מאקרולידיות היו קיימים כבר בסמוך לתחילת השימוש בחומרים מאקרולידים. בסוף שנות השישים של המאה שעברה פורסמו מספר תצפיות שעסקו בשיפור שחל במצבם של חולים אסמטיים "זיהומיים" שטופלו בנגזרת המאקרולידית-טרולאנדומיצין. חולים שטופלו בתרופה זו נזקקו לפחות סטרואידים פומיים והראו הפחתה בכמות הליחה המופרשת ע"י הריאות [1,2].
תשומת הלב לפעילות האימונו-מודלטורית של המאקרולידים וליעילותם כאימונו-מודולטורים ברמה הקלינית התרחשה בתחילת שנות ה-80 לאחר שפורסמה תצפית [3] שמצאה שיפור בהישרדותם של חולים שסבלו ממחלת הריאה הדלקתיות הכרונית פאן-ברונכיוליטיס דיפוזית (DPB)- תחת טיפול כרוני באריתרומיצין ( במינון של 600 מ"ג ליום במשך שנתיים) .DPB הינה מחלת ריאה דלקתית כרונית שהוגדרה רק לפני כחמישים שנה, בעלת אטיולוגיה לא ידועה הנפוצה בעיקר ביפן מזרח הרחוק ומתאפיינת בזיהום סינו-פולמונרי כרוני, הגבלת זרימת האוויר הראתית ,הפרשות ריאתיות והמצאות תאי T ו-PMN ברקמת הריאה. ההישרדות החמש שנתית של החולים שעמדה על 42-63 אחוז (או-8 אחוז מרגע שהתבססה קולוניזציה ריאתית של פסאודומונס) עלתה ל-92 אחוז תחת טיפול באריתרומיצין [4]. יש לציין שבהמשך הוכח ששינוי זה חל ללא קשר לנוכחות חיידקים שונים בריאה וגם תחת קולוניזציה של פסיאודומונס . ההנחה של החוקרים הייתה שהשינוי באחוזי ההישרדות נבע מתכונות אימונומודולטוריות (כלומר מונעות דלקת) כיוון ששימוש בסוגי אנטיביוטיקה אחרים או סטרואידים לא הראה תוצאות דומות וכן לא נמצא הבדל בפלורה החיידקית הריאתית בחולים שקיבלו אריתרומיצין לבין אילו שלא טופלו בו, כמו כן רמות האריתרומיצין בכיח החולים היו מתחת לריכוז המעכב המינימלי (MIC) [6,5].
במהלך המחקרים שנערכו בהמשך נמצא בחולי DPB שכמות הכיח ירדה בצורה משמעותית חלה עליה במשקל הגוף תפקודי הריאה השתפרו וכך גם המראה הרנטגני כמו כן הודגם שכמות הנויטרופילים בכיח ירדה במהלך הטיפול במאקרולידים ואחוזי הנויטרופילים ביחס למאקרופאג'ים אלוואולרים ב-BAL נראו דומים יותר לכיח של אדם בריא (באדם בריא מדובר על כ-90 אחוז מקרופאגים ו – 2 אחוז PMN בעוד שבחולה DPB יש בממוצע 70 אחוז של PMN ו-15 של מאקרופאג'ים) [7] כמו כן חל שינוי בנטייה לקולוניזציה ראתית ע"י פסאודומונס אך השיפור במדדים נרשם גם בחולים שכבר רכשו פסיאודומונס ראתי.יש לציין שבהמשך נמצא שההשפעה הזו קיימת רק עבור תרכובות מאקרולידיות בעלות המבנה הכימי המוגדר 14 או 15 (אריתרומיצין,אזיתרומיצין,קלריתרומיצין ורוקסיתרומיצין) תרכובות מסוג ה-16 אינן בעלות הפעילות הנ"ל [5]. כיום מהוות תרופות אילו את קו הטיפול הראשון ב-DPB ביפן.תצפית זו עודדה חוקרים רבים לחפש את המנגנון נוגד-דלקת בפעילותו של האריתרומיצין כסיבה ליעילותו המרשימה בטיפול ב-DPB.


הבסיס המולקולרי לתופעת האימונו-מודולציה :

בשני העשורים שחלפו מאז הועלו ההשערות על הפעילות האנטי-דלקתית של תרכובות מאקרולידיות בדקו החוקרים את המנגנון בו מושגת הפעילות באימונו-מודולטורית של החומרים המאקרולידים.התגלה שפעילות זו נובעת מפגיעה בצמתים רבים החשובים לתווך הפעילות הדלקתית ושלא קיים מנגנון מרכזי בודד המסביר פעילות זו. בהמשך נדון במנגנונים המולקולריים השונים הידועים כיום כקשורים לפעילות האימונו-מודולוטורית של התרכובות המאקרולידיות.

הפעלת נויטרופילים ומשיכתם לאיזור הדלקת מותנה באינטגרציה של מספר אותות המתקבלים הן מציטוקינים הן מאינטגרינים והן ממולקולות כמוטקטיות שונות. כיום ידוע שלנויטרופילים עצמם (בניגוד לאמונה בעבר) יש יכולת ליצר ולהפריש מולקולות פרו-אינפלמטוריות שונות אך ברמה נמוכה יותר מתאים מונוציטים/מאקרופאג'ים. תבנית ייצור הציטוקינים ע"י הנויטרופילים תלוי בסוג הגירוי שאליו הם נחשפים ואין דינו של גירוי ע"י מולקולות אנדוטוקסינים מחיידקים כדין חשיפה לגירויים פרו-אינפלמטורים אנדוגניים.
מולקולת IL-8 הינה כמוטקטית עבור נויטרופילים ומופרשת כתגובה לגרוי עם LPS, TNF-אלפא ואגרגטים של קומפלקסים אימוניים. תאים מסוגים שונים כגון נויטרופילים, תאי T, ותאי אפיתל מפרישים IL-8 הגורם לגיוס נויטרופילים למקום הדלקת והפעלתם. מכאן של-IL-8 היכולת לאפשר מנגנון בעל היזון חוזר חיובי בנויטרופילים (מופרש על-ידם ומשפעל אותם). לאחר היקשרותו של ה-IL-8 לקולטן בקרום התא מועבר אות לגרעין התא ומביא לשינויים המאפשרים את פעילותו כחלק ממנגנון הדלקתי הרקמתי (ספיחה לדופן כלי הדם, חדירה לרקמה ופעילותו בה).
נמצא שלמאקרולידים יש השפעה מעכבת ברמות שונות על הפעלת גרעין הנויטרופילים כתגובה לגירויים אילו. הוכחה לכך מודגמת במחקרים שהדגימו רמות גבוהות של IL-8 , TNF – אלפה ו-IL-1 בטא בהפרשות ריאתיות של חולי DPB שלא טופלו במאקרולידים לעומת רמות כמעט נורמליות של חומרים אילו לאחר הטיפול במאקרולידים [8].
מולקולה מרכזית לנושא זה הינו פקטור בשם NF-KB . חלבון זה הנמצא כגיל במצב מעוכב בציטופלסמת התא. כאשר התא מופעל ע"י אחד האותות מוסר העיכוב מפקטור זה והוא עובר לגרעין התא נקשר לפרומוטור מיוחד על פני הדנא ומביא לשיעתוק חלבונים פרו-אינפלמטוריים שונים ביניהם גם ה-ICAM-1. מספר מחקרים הצביעו שלתרכובות מאקרולידיות יש השפעה מעכבת על ייצור מולקולות הדבקה מסוג ICAM-1 (החשובות לצורך חדירתם של הנויטרופילים לרקמה המודלקת) התופעה הינה תלוית ריכוז ובחלק מהמחקרים נמצאה רק בצורות הפעלה מסוימות של הנויטרופילים ולא באחרות. ככל הנראה השפעה מעכבת זו היא תולדה של עיכוב הפעלתו של ה-NF-KB ויתכן שגם ע"י חסימת פעולתו של IL-8 [9]. השפעה נוספת של התרכובות המאקרולידיות חלה בצומת חשוב מאוד להעברת האותות התאי – אנזים המכונה ERK (MAPK בשם שהיה נפוץ יותר בעבר). אנזים זה הינו תווך האחראי על העברת אותות המגיעים מקרום התא אל תוך הגרעין. מספר מחקרים הראו שבנוכחות מאקרולידים פעילותו של ה-ERK מעוכבת ובכך נמנעת הפעלתו של תא הנויטרופיל וחלה ירידה בהפרשת IL-8 . תופעה דומה התגלתה גם בתאי אפיתל ברונכיאלים בהם עיכוב ה-ERK מנע פרוליפרציה של התאים [10,11].

מספר מחקרים בדקו את השפעתם של המאקרולידים על תפקוד הנויטרופילים . במחקר אחד שבוצע על מתנדבים בריאים ללא כל מחלה לקחו המתנדבים 500 מ"ג של אזניל במשך 3 ימים ותפקוד הנויטרופילים נבדקו לאחר שעתיים וחצי יום ו-28 יום. נויטרופילים נאספו מהמתנדבים ופעילויות שונות של התאים נבדקו במעבדה. נמצא שהאזניל גרם לדגרנולציה של נויטרופילים (לאור מיעוט של גרנולות אזורופיליות שנמצאו בתאים ועליה ברמת האנזימים המופרשים מהנויטרופילים בסרום) כמו-כן נמצאה העצמה של הפרץ החימצוני (oxidative burst) בתאי הנויטרופילים שעברו הפעלה. שיאה של פעילות זו חל לאחר 24 שעות שלאחריהן חלה ירידה בפעילות הנויטרופילים . לאחר 28 יום נמצא דיכוי של הפרץ החימצוני ונטייה מוגברת לאפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן) שלוותה בהפרשת רמות נמוכות של IL-8 ו-IL-6. נויטרופילים שנבדקו לאחר 28 יום הכילו עדיין רמה נמדדת אל אזיתרומיצין ככל הנראה עקב זליגה של חומר שהתרכז במדורים שניוניים למחזור הדם בגוף וריכוזו האקטיבי בציטופלזמת הנויטרופילים [12].ניתן לסכם שהמשכת החשיפה לאזיתרומיצין גורמת ככל הנראה לעיכוב בתפקודו של הנויטרופיל המתבטא בהפרשת ציטוקינים מופחתת וכן לעליה בנטייה לאפופטוזיס . בצורה זו לאחר סיום פעולת הנויטרופיל בפאזה הראשונה בזמן פינוי הדלקת חלה ירידה מהירה יותר בתווכי הדלקת השונים ולמעשה מסתיים במהירות גדולה יותר המצב הדלקתי המקומי.
לצורך אישוש הנחות אילו נחקרו תפקודי נויטרופילים בזמן חשיפה לפנוימוקוקים עם או בלי חשיפה לאזניל [13]. נויטרופילים ממתנדבים בריאים הושרו עם אזניל או עם TNF-אלפה ונמצא שההשפעות על אפופטוזיס אצל התאים היו דומות . לעומת זאת עם הוספו לתאים תמציות פנוימוקוקים בוטלה השפעת האזניל ולא נצפתה כל אפופטוזיס בנויטרופילים . יש לציין שלא נמצאו כל השפעות של אזניל או תרופות אחרות כגון אריתרומיצין או פניצילין על הפרץ החימצוני או הפרשת IL-8 בתאים בזמן השרייתם עם הפנוימוקוקים.
אם נחבר את תוצאות שני המחקרים (שעל פניו נראות סותרות האחת את השנייה) נראה שלמעשה בזמן זיהום ריאה עם פנוימוקוק בשלב הראשון יש העצמה של פעילות הנויטרופילים העובדת בסינרגיה עם יכולותיה האנטי-בקטריאליות של התרופה. לאחר סיום שלב קטילת המחולל הזיהומי יש שיכוך מהיר יותר של המצב הדלקתי (הן ע"י עיכוב פעולת הנויטרופילים והן ע"י אפופטוזיס) והקטנה של הנזק הרקמתי הנגרם עקב שיירי התווכים הפרו-אינפלמטוריים הנמצאים ברקמה.
ההבדלים בין התרכובות המאקרולידיות השונות בהקשר זה לא נחקרו עדיין די הצורך אך הרושם הוא שלכולן פעילות כזו למרות שמשך מחצית החיים הארוך של אזניל מספק לו יתרון.
עדות נוספת לפעילות האימונומודולטורית של מאקרולידים על תפקוד הנויטרופילים ותבנית ההפרשה הציטוקינית שלהם בריאה מתקבלת ממחקר שנערך בחולי סרקואידוזיס ע"י sakito וחב'. תאים PMN משטיפת ריאות (BAL) נבדקו בחולי סרקואידוזיס לפני ולאחר שעברו טיפול במאקרולידים. נבדקו רמות IL-8, TNF-אלפא,ו-IL1B. המחקר הראה שלאחר טיפול במאקרולידים חלה ירידה משמעותית ברמות הציטוקינים השונים והאחוז ה-PMN בדגימות לרמה הדומה לזו של מתנדבים בריאים [8].
יש לציין שקלינית נמצאו בחולי DPB זמנים שונים להתחלת הפעילות נוגדת הדלקת (עד 16 חודש) ולכן חוסר שיפור בטווח המיידי אינו מוכיח חוסר יעילות של המאקרולידים.

השפעה על תאי גובלט וייצור מוקוס ריאתי :

כמות הליחה הראתית הינה אחד מהפרמטרים המושפעים ע"י מאקרולידים. לפי הידוע כיום נראה שההשפעה היא במספר דרכים. מספר מחקרים הדגימו קשר ישיר לינארי בין רמת המאקרליד וכמות הפרשת הכיח הראתי . אפקט זה נגרם ע"י קשירת התרכובות המאקרולידיות לתעלות הכלור באפיתל הריאה וחסימתן בכך נמנע גם מעבר של מולקולות מים יחד עם יוני הכלור ופוחתת הפרשת המוקוס הריאתי [14].
השפעה נוספת מתרחשת על מולקולות המוצינים (Mucines). מוצינים הינם גליקופרוטאינים המופרשים ע"י תאי גובלט ותאים אחרים בריאה. תפקידם של המוצינים הוא להקנות לריר הריאתי את תכונותיו המאפשרות הגנה על רקמת הריאה וסילוק חיידקים שברע תאים ופסולת אל מחוץ לריאה בעזרת האפיתל הריסני. למוצינים גם תפקיד מפתח במחלות ריאה כרוניות כגון CF ושינויים במאפייניו הם אחד הגורמים לזיהומים חוזרים ופגיעה בתפקודי הריאה.
ידועים היום מספר גנים של חלבונים מוציניים ובשנים האחרונות מתנהל מחקר מנסה לזהות אילו תאים מפרישים אילו חלבונים ותחת אילו תנאים. בזמן קיומה של דלקת ברקמת הריאה מפרישים הנויטרופילים חלבונים פרוטאוליטים כגון אלסטאז ופרוטאינאז 3- חלבונים אילו יכולים לגרום לתאי רקמת הריאה להגביר את ייצור והפרשת מוצינים. יש לציין שלאלסטאז יש גם יכולת להביא להפרשת IL-8 ו-ICAM-1.
אחד הגנים שנחקר יותר מכונה MUC5AC. הרנא שליח של גן זה עולה פי 6 ברמתו כתגובה לנוכחות אלסטאז ברקמת הריאה בנוסף ע"י מנגנון המייצב את הרנא ומונע את התפרקותו. מאקרולידים מעכבים את הפעילות של אלסטאז במישור זה ומדכאים מכאן את הפרשת מוצין זה (ובעקיפין גם את הפרשת הציטוקינים האמורים) . בנוסף נמצא של LPS ו-TGF-אלפה יש השפעה משפעלת על היכולת לייצור MUC5AC שוב דרך NF-KB ושהשפעה זו מעוכבת ע"י מאקרולידים, כך שהמאקרולידים יוצרים עיכוב על הפרשת חלבון זו במספר דרכים. [15].

ייצור NO ברקמת הריאה :

סוגי תאים שונים ברקמת הריאה יוצרים NO ע"י פעולתו של האנזים NO סינטטז (NOS). מולקולה גזית זו מתפקדת כמולקולת שליח משנית הן במצבי שיגרה והן כחלק מהמערכת האחראית על ייצור הדלקת ,אך אז מיוצר ה-NO ע"י אנזים בשם iNOS (i-inflammatory). NO מיוצרת ע"י נויטרופילים, תאי אפיתל ריאתי ומאקרופאגי'ם ראתיים . ה-NO מווסת את פעילותם של שרירים חלקים בריאות ואת החדירות קפילרית . בעבר הודגם שבזמן הפעלה דלקתית של רקמת הריאה עקב שקיעת קומפלקסים חיסוניים חלה הפעלה של מערכת ה-NO הן ע"י מאקרפאג'ים ראתיים והן ע"י תאי אפיתל אלוואולריים מסוג 2. בבדיקות בחיות מעבדה נמצא שאריתרומיצין מעכב את הפרשת ה-NO מרקמת ריאה שגורתה עם קומפלקסיים חיסוניים. יתכן והעיכוב נובע מעיכוב היווצרות IL-1B ו-TNF-אלפה שריכוזם ברקמת הריאה נמצא כמופחת ביחס לבקרה שבה לא הוסף אריתרומיצין. שתי מולקולות אילו משפיעות על הפעלתו של iNOS - אנזים המופעל בזמן דלקת ואחראי על ייצור ה-NO במצבים דלקתיים ולא במצבי שגרה [15].

השפעת מאקרולידים על TIGHT-JUNCTION באפיתל הריאה :

לאחרונה פרסמה תצפית המאפשרת הצצה למנגנון נוסף הקשור לפעילות של אזיתרומיצין בלבד. החוקרים ניסו לבדוק האם נוכחות של אזיתרומיצין משנה את ההתנגדות החשמלית הטרנס-אפיתליאלית בריאות ואכן נמצא שאזיתרומיצין מביא לעליה בהתנגדות זו. החוקרים המשיכו ובדקו את הגורם המולקולרי לשינוי זה ומצאו שחל שינוי במיקומם של מספר חלבונים המתפקדים בקישורים מסוג tight-junction שבין התאים [28]. ההשפעות המאקרולידיות הללו היו תלויות ריכוז וחלפו מיד לאחר הפסקת החשיפה למאקרולידים. החוקרים משערים שיתכן וחלק מההשפעות נוגדות הדלקת המיוצרות ע"י מאקרולידים בעיקר בחולי CF אך גם בדלקת ריאות רגילה תלויות בשינויים אפיתליאלים אילו, המאפשרים את מניעת הנזק האפיתליאלי הראתי ע"י מניעת מעבר אלקטרוליטים וחומרים מזיקים אחרים לתוך חלל דרכי האויר. יש לציין שגם לחומרים פרו-אינפלמטוריים כגון IL-8 ו-TNF אלפה יש השפעות על מערכת זו כך שיתכן והמאקרולידים משפיעים במספר דרכים על ה-TJ באפיתל הריאתי [29].



השפעת מאקרולידים על זיהום בפסיאודומונס אאורוגינוזה :

המשותף ל-CF וחולי מחלות ריאה כרוניות אחרות הינה העובדה שמרגע שחלה קולוניזציה של הריאה בידי פסיאודומונס אאורוגינוזה מתרחשת החמרה במצב הדלקתי הריאתי והתדרדרות מהירה יותר בתפקודי הריאה ובנזק המצטבר לרקמת הריאה. עיכוב של קולוניזציה זו הינו אחד המטרות הטיפוליות בחולים אילו.
המהלך מתחיל ביישוב הריאות ע"י זנים לא מוקואידים של פסיאודומונס העוברים טרנספורמציה לזנים מוקואידים . זנים אילו מפרישים alginate המאפשר להם ליצור שכבת חיידקים המכונה BIO-FILM.התנאים השוררים בתוך שכבה זו גורמים לחיידקים לעמידות כנגד כל סוגי האנטיביוטיקה הידועים כיום למדע וכן מונעים את פעילותה של מערכת החיסון בשיכבה זו. מרגע שהתרחשה תופעה זו יכולים להתרחש שני אירועים. האחד – גרימת דלקות ריאה ע"י חיידקים המשתחררים משכבת ה-bio-film כאשר התנאים הסביבתיים תומכים בזה. אפשרות שנייה – זיהוי האלגינט שבשכבת ה-bio-film ע"י מערכת החיסון ופעילות דלקתית כנגד חומר זה הגורם להסננת לימפוצטים ונויטרופילים לדרכי האוויר הקטנות וגרימת נזק רקמתי ראתי-גרנולומטותי. בנוסף נוצרים גם קומפלקסים אימוניים מרובים השוקעים ברקמת הריאה של החולה (אלגינט-נוגדן) ומחמירים את מצב החולה.
בהגדרה ריכוז המאקרולידים המושג ע"י מתן תוך-ורידי נמוך מה-MIC הנדרש עבור פסאודומונס ולכן מאקרולידים אינם פעילים כנגד זיהומים אילו למרות זאת המאקרולידים כן חודרים אל החיידקים ומגיעים לרמה גבוהה יחסית תוך-תאית בזמן חשיפה כרונית למאקרולידים. ריכוז המאקרולידים בתאי החיידק מביא לירידה ביכולתו לייצר חלבונים,מצב זה פוגע בפעילויות מטבוליות שונות של החיידק ומקטין את יכולת השרידה שלו והתנגודת הטבעית שלו להתקפות מבחוץ ע"י מערכת החיסון. KITAוקבוצתו הדגימו שאריתרומיצין מסוגל לעכב הפרשה של חומרים וירולנטים ע"י הפסאודומונס (פרוטאז ,אלסטאז ולויצידין) [16]. במחקרים נוספים נמצא ששימוש במאקרולידים בחולים מאפשרת למנוע את יצירת הbio-film ואף לעזור בפירוקו הן על פני חומרים מלאכותיים כגון טובוסים וטרכיאוסטומים והן על רקמות טבעיות בדרכי הנשימה. פעילות זו נגרמת גם בריכוזים הנמוכים מה-MIC וקשורה ככל הנראה להפרשה קטנה יותר של אלגינט ופוליסאכרידים אחרים ע"י החיידקים. מרגע שחלה החלשה של ה-BIO-FILM הוא חשוף יותר לפעילות אנטיביוטית (של חומרים פלוארוקינולונים) והן לפעילותם של תאי מערכת החיסון [17,18].

מנגנונים נוספים המשחקים תפקיד בתהליך האימונו-מודולציה :

רדיקלים חופשים - ירידה בכמות הנויטרופילים ברקמת הריאה מפחיתה את יצור הרדיקלים החופשיים ובכך מופחת הנזק הריקמתי.

שינוי מאפייני הממברנה - הטבעת הלקטונית ושיירי הסוכר מהווים גורמים הידרופוביים במולקולות ה-14/15 מאקרולידיות. תופעה זו גורמת להיווצרות "מייצלות" (גופיפים קטנים) בתוך התאים המתקשרים עם הרכיבים הפוספו-ליפידים שבקרום התא ובאברונים תוך תאיים ובכך יכולים להשפיע על מעבר אותות בין קרום התא והאיברים הפנימיים – אותות אילו מהווים חלק חשוב בהפעלת מנגנונים דלקתיים . תופעה זו ידועה בשם הכללי "ייצוב ממברנלי" אך משמעותה המדויקת בהקשר למולקולות מאקרולידיות לא נחקרה עדיין לעומק.

פעילות אימונו-מודולטורית במצבים ראתיים שונים :

הממצאים שהועלו לגבי DPB וההבנה שהצטברה לגבי דרכי הפעילות של מאקרולידים ברמה המולקולרית הביאו להרחבת המחקר לגבי יעילותם של מאקרולידים במצבים ריאתיים כרונים נוספים כגון אסתמה, דלקות ריאה, ציסטיק פיברוזיס , ברונאקטזיות וברונכיוליטיס אובליטרנס. נסקור את הידוע כיום לגבי המצבים השונים :

ציסטיק פיברוזיס :

רוב המחקר הקליני הופנה באופן טבעי למצב זה שלו קווי דמיון ל-DPB הן מבחינה מיקרו-ביולוגית והן מבחינת הדלקת הריאתית הכרונית. נסקור בקצרה את המאמרים שהתפרסמו בנושא זה. נתחיל במאמר האחרון שהתפרסם החודש בירחון THORAX [19] במחקר זה שהיה רב-מרכזי, כפול סמיות , רנדומלי בחולים מעל גיל 6, השתתפו 82 חולים בגיל ממוצע של 11 שנים. 19 מהחולים היו מזוהמים בפסאודומונס בזמן תחילת הניסוי. קבוצה אחת טופלה באזיתרומיצין 250 או 500 3 פעמים בשבוע למשך שנה והשנייה בפלצבו. בתום הניסוי לא נמצא הבדל במדידת ה-FEV1 בין שתי הקבוצות אך נמצא שינוי משמעותי בכמות מקרי ההחמרה במהלך הניסוי ובזמן עד ההחמרה הראשונה וכן בכמות הטיפולים האנטיביוטיים הפומיים שנדרשו במהלך תקופת הניסוי ובמהלך כל החמרה. לא נמצאו הבדלים בין הפרטים בעלי הפסאודומונס לכאלו שהיו ללא זיהום זה. לסיכום מתן אזניל כרוני בריכוז נמוך מביא להקלה במצבם הנשימתי ש החולים אך אינו משפר את תפקודי הריאה. מחקר דומה שפורסם בעיתון ה-LANCET בדק 41 ילדים חולי CF שטופלו באזניל במשך חצי שנה [20]. גם במחקר זה לא היו הבדלים משמעותיים בתפקודי הריאות אך בכל זאת היה שיפור קל ובנוסף נרשמה ירידה משמעותית בכמות הטיפולים האנטיביוטיים הפומיים של החולים. מחקר דומה נוסף נוסף רב-מרכזי,כפול סמיות,רנדומלי ומבוקר שנערך על 185 חולי CF מעל גיל 6 ובדק מדדים שונים נמצא שוב שהחלה הפחתה במספר אירועי ההחמרה הראתיים אך נמצא גם שיפור במשקל גופם של החולים (הנחת החוקרים שהעלייה במשקל מצביעה על ירידה במצב הדלקת ושיפור במצבו הכללי של החולה) בממוצע של 0.7 ק"ג על פני תקופת הניסוי [21]. כאשר ניסו החוקרים בהמשך לנתח אילו תת קבוצות של חולי CF נהנו מהטיפול המאקרולידי הם מצאו שלא היה הבדל במידת השיפור בין חולים בעלי תפקודי ריאה גרועים או טובים ושגם חולים שמצבם הריאתי היה גרוע יחסית ושנזקקו לטוברה-מיצין בהשאפה וכן טיפולים בדנאז עדיין השתפרו תחת הטיפול באזניל.[22]. מרכז קוקרן נדרש לנושא זה ובסכמו 19 מאמרים שפורסמו בנושא קבע שאכן יש שיפור במצב החולים תחת טיפול במאקרולידים הן מבחינת תפקודי הנשימה והן מבחינת ההחמרות הראתיות אך שיש צורך בהמשך המחקר בתחום [23].

אסטמה :

מצב נוסף שמעניין את כולנו עקב שיעורם המשמעותי של החולים באוכלוסיה הינו אסטמה. וכמובן ששינוי אימונו-מודולטורי יכול להטיב עם מצבם של החולים. ניתן לחשוב על שתי שיטות לשימוש במאקרולידים בחולי אסטמה – כטיפול כרוני המונע החמרות נשימתיות או כטיפול חריף בזמן התקף לצורך קיצור משך ההתקף והפחתת כמות האמצעים הנדרשים (אינהלציות) לסיומו.
המאמר האחרון שפורסם בנושא מגיע מהירחון המוביל NEJM [24] שבדק את משמעות הטיפול בקטוליד – telithromycin בטיפול בחולי אסטמה בזמן התקף חריף. השתתפו במחקר 278 חולים מבוגרים והתוצאות הצביעו על כך שבקבוצת המטופלים היה שיפור בסימני האסטמה אך לא בתפקודי הנשימה שלא היו קשורים לפעילות האנטי-מיקרוביאלית כנגד מיקופלזמה או כלמידיה (יש לציין שיתכן ואינטראקציה בין תרופתית הביאה לרמות סטרואידים אפקטיביות גדולות יותר במחקר זה ויש כמובן מקום להמשך המחקר בתחום). מחקרים נוספים פורסמו בנושא ו לטעמי הם סובלים מבעיות מתודולוגיות מרובות כמו כן גודל הקבוצות היה קטן וברוב המקרים מדובר במבוגרים כך שקשה להסיק מסקנות נחרצות לגבי אסטמה בילדים. ברוב המחקרים לא נמצאו הבדלים בתפקודי הריאה של הקבוצה שטופלה באסטמה בתקופה של לפני הטפול ולאחריו אך נמצאה ירידה בכמות האאוזינופיליים בכיח הריאתי וכן שינוי משמעותי סטטיסטית ב-PC20.מחקר אחד מצא הטבה בתפקודי הריאה בתת-קבוצה אסמטית שבה נמצא זיהום במיקופלזמה וכלמידיה ולטענתו השיפור נבע מכחדת הזיהום הראתי הכרוני. מכון קוקרן נדרש גם לסוגיה זו וסיכם שכרגע אין מספיק מידע המאשר את פעילותם המטיבה של מאקרולידים בחולי אסטמה [26,25].

ברונכואקטזיות :

מחקר שבדק את כמויות הפרשת הליחה בחולים שסבלו מברונכיטיס כרונית, DPB או ברונכיאקטזיות לאחר טיפול של חודשיים בקלריתרומיצין מצא הפחתה של כמויות הליחה ללא שינוי בפלורה החיידקית שבליחה כלומר השינוי לא היה תלוי בפעילות האנטי-מיקרוביאלית של התרכובת. כמויות גדולות יותר של יוני כלור נמצאו בספוטום לאחר הטיפול בקלריתרומיצין. ונראה שחסימת תעלות כלור היתה הבסיס לתופעה.

ברונכואקטזיות בילדים :

מחקר אחד פורסם עבור ילדים של יתר פעילות ראתית וברונכואקטזיות . הילדים שטופלו במאקרולידים לא הראו שינויי בתפקודי הריאה אך היה שיפור ניכר בתבחין המטא-כולין אך גם פה היה גודל המחקר קטן מכדי להפיק מסקנות משמעותיות [26].

דלקת ריאות בקהילה – האם יש יתרון למארולידים ?

כמובן שיש שוני רב בין דלקת ריאות בקהילה למחלות הריאה הכרוניות . למרות זאת מאקרולידים הינן תרופות קו ראשון בדלקות ריאה אטיפיות ואף בדלקות רגילות במטופלים החשודים לאלרגיה . עובדה מעניינת היא שפעמים חוזרות נמצא בספרות ששימוש במאקרולידים כתרופה בודדת או במשלב תרופתי כרוך בהפחתת התמותה והפחתה במספר ימי האישפוז. יתר על כן גם במקרי בקטרמיה בהם נעשה שימוש במקרולידים ומאוחר יותר נמצא שהייתה עמידות של המזהם לתרכובות,היה שיעור מקרי המוות מופחת ביחס למשטרים בהם לא ניתנו מאקרולידים כלל. כלומר כיסוי במאקרולידים הביא לאחוזי השרדות טובים יותר של החולים ללא קשר לתבנית הרגישות של החיידק המזהם. בניגוד למצבים הכרוניים שתוארו קודם בהם המשטר המאקרולידי ניתן לתקופות זמנים של חודשים,בדלקות ריאה בקהילה מדובר על טיפול קצר טווח שאת תוצאותיו יש לראות בטווח המידי ולכן נשאלת השאלה: הם התוצאות עליהן דווחנו עד כה הינן בעלות משמעות כלשהיא בזיהומים אילו. מספר מאמרים הדגים שהתקופה הקריטית עבור חולים עם דלקת ריאות בקהילה היא 8 השעות מרגע ההגעה לבי"ח לאור ההסבר שניתן על פעילותם של מאקרולידים בפאזות השונות של התהליך הדלקתי מעניין יהיה לבדוק בהמשך האם שילוב של מאקרולידים גם אם במינון נמוך יכול להביא לקיצור משך המחלה ושיפור מהיר יותר במצב הריאות של החולים. בילדים לא נבדקה מעולם נקודה זו ולא קיים מידע האם קיים הבדל התחלואה ובתמותה מדלקות ריאה כאשר יש הבדל בשימוש הראשוני באנטיביוטיקה [26].

תרכובות מאקרולידיות בניתוחים :

שימוש בקלריתרומיצין לתקופה קצרה טרם ומיד לאחר בצוע כריתת שאת ממאירה בשד הביאה לתגובות דלקתיות מופחתות במדדים כגון טכיקרדיה,טכיפניאה וחום CRP ,ESR ודיווח על מידת הכאב המקומי ביחס לנשים בהם לא נתן הטיפול. יש לציין שלא היה הבדל בכמות הזיהומים החיידקיים בחולות. תצפית זו מעוררות לחשיבה האם יש לשקול מתן קורס קצר של מאקרולידים טרם ניתוח לצורך שליטה טובה יותר על מידת הדלקת המקומית והפחתת הצורך בתרופות נוגדות כאב לאחר הניתוח [27].

לסיכום :

לפי הידוע כיום למאקרולידים דרכי השפעה מרובות על פעילות מערכת החיסון בעיקר ע"י השפעה מעכבת על פעילותם של נויטרופילים. יתכן ובעתיד יפותחו תרופות המתבססות על היכולות האימונו-מודולטורית של מאקרולידים ללא הפן האנטי-מיקוביאלי שלהן. כיום החשש מהתפתחות עמידויות נגד תרכובות אילו מעיב על השימוש בהן. במחלות כגון CF נראה שיש מקום לשימוש בהן כמעכב החמרה. מעניין יהיה לבדוק מה השפעתם של מאקרולידים (שאינה קשורה ליכולתן האנטי-בקטריאלית) מהלך קליני במחלות בעלות בסיס אימוני כגון RA ואחרות או במצבים כגון היווצרות פלאקים בעורקי הלב הכליליים או מצבים שלאחר איסכמיה מוחית.

ביבליוגרפיה :

1) Kaplan MA, Golden M. The use of triacetyloleandomycin in chronic infectious asthma. In: Antibiotic Annual. New York Interscience Publishers,1958–1959; pp. 273–276.
2) Itkin IH, Menzel ML. The use of macrolide antibiotic substances in the
treatment of asthma. J Allergy 1970; 45: 146–162
3) Kudoh, S, Uetake, T, Hagiwara, K, et al Clinical effects of low-dose long-term erythromycin chemotherapy on diffuse panbronchiolitis. Nippon Kyobu Shikkan Gakkai Zasshi 1987;25,632-642
4) Kudoh, S. (1998). Erythromycin treatment in diffuse panbronchiolitis.Current Opinion in Pulmonary Medicine 4, 116–21.
5) Azuma A, Kudoh S. Diffuse panbronchiolitis in East Asia.
Respirology. 2006 May;11(3):249-61.
6) Nagai H, Shishido H, Yoneda R et al., “Long-term low-dose administration of erythromycin to patients with diffuse panbronchiolitis”, Respiration (1991);58: pp. 145–149.
7) Kadota J I, Sakito O, Kohno S et al., “A mechanism of erythromycin treatment in patients with diffuse panbronchiolitis”, Am. Rev. Respir. Dis. (1993);147: pp. 153–159.
8) Sakito O, Kadota J I, Kohno S et al., “Interleukin 1 , tumor necrosis factor ?and interleukin 8 in bronchoalveolar lavage fluid of patients with diffuse panbronchiolitis: a potential mechanism of macrolide therapy,” Respiration (1996); 63: pp.42–48.
9) Tamaoky J. the effect of macrolides on inflammatory cells . Chest 2004 ; 125:41-51
10) Shinkai M, Tamaoki J, Kobayashi H, Kanoh S, Motoyoshi K, Kute T, Rubin BK. Clarithromycin delays progression of bronchial epithelial cells from G1 phase to S phase and delays cell growth via extracellular signal-regulated protein kinase suppression.Antimicrob Agents Chemother. 2006 May;50(5):1738-44.
11) Shinkai M, Foster GH, Rubin BK. Macrolide antibiotics modulate ERK phosphorylation and IL-8 and GM-CSF production by human bronchial epithelial cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Jan;290(1)
12) C?ulic´ O., Erakovic´, V., C? epelak, I. et al. (2002). Azithromycin modulates neutrophil function and circulating inflammatory mediators in healthy human subjects. European Journal of Pharmacology 450, 277–89.
13) Koch, C. C., Esteban, D. J., Chin, A. C. et al. (2000). Apoptosis, oxidative metabolism and interleukin-8 production in human neutrophils exposed to azithromycin: effects of Streptococcus pneumoniae.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 46, 19–26.
14) Tamaoki J, Isono K, Sakai N, Kanemura T, Konno K. Erythromycin inhibits Cl secretion across canine tracheal epithelial cells. Eur. Respir. J. 1992; 5: 234–8
15) Tamaoki J. The Effects of Macrolides on Inflammatory Cells. Chest 2004;125;41-51
16) Kita E, Sawaki M, Oku D, et al. Suppression of virulence factors of Pseudomonas aeruginosa by erythromycin. J Antimicrob Chemother 1991; 27:273–284
17) Wagner T, Soong G, Sokol S et al., “Effects of azithromycin on clinical isolates of Pseudomonas aeruginosa from cysticfibrosis patients”, Chest (2005);128: pp. 912–919.
18) Wu J, Gao X, Chen Z, “A prospective controlled study of azithromycin on lower respiratory tract infections caused by multidrugresistant pseudomonas aeruginosa in the elderly in intensive care unit”, in: “Abstracts of the 15th European Respiratory Society’s Annual Congress”, Copenhagen, Denmark. European Respiratory Society, Lausanne, Switzerland (17–21 September 2005); abstract 1,203.
19) Clement A, Tamalet A, Le Roux E, Ravilly S, Fauroux B, Jais JP. Long term effects of azithromycin in patients with cystic fibrosis: a double-blind, placebo-controlled trial. Thorax. 2006 Jun 29
20) Equi A, Balfour-Lynn IM, Bush A, Rosenthal M. Long term azithromycin in children with cystic fibrosis: a randomised, placebo-controlled crossover trial.Lancet. 2002 Sep 28;360(9338):978-84.
21) Saiman L, Marshall BC, Mayer-Hamblett N, Burns JL, Quittner AL, Cibene DA, Coquillette S, Fieberg AY, Accurso FJ, Campbell PW 3rd; Macrolide Study Group. Azithromycin in patients with cystic fibrosis chronically infected with Pseudomonas aeruginosa: a randomized controlled trial. JAMA. 2003 Oct 1;290(13):1749-56.
22) Saiman L, Mayer-Hamblett N, Campbell P, Marshall BC; Macrolide Study Group. Heterogeneity of treatment response to azithromycin in patients with cystic fibrosis.Am J Respir Crit Care Med. 2005 Oct 15;172(8):1008-12
23) Southern KW, Barker PM, Solis A. Macrolide antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(2):CD002203. Review
24) Johnston SL, Blasi F, Black PN, Martin RJ, Farrell DJ, Nieman RB; TELICAST Investigators. The effect of telithromycin in acute exacerbations of asthma.N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1589-600.
25) Richeldi L, Ferrara G, Fabbri LM, Lasserson TJ, Gibson PG. Macrolides for chronic asthma (Cochrane Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 4. Art. No.: CD002997
26) Amsden GW. Anti-inflammatory effects of macrolides—an underappreciated benefit in the treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 10–21
27) Chow, L. W. C., Yuen, K-Y., Woo, P. C. Y. et al. (2000). Clarithromycin attenuates mastectomy-induced acute inflammatory response. Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology 7, 925–31.
28) Asgrimsson V, Gudjonsson T, Gudmundsson GH, Baldursson O. Novel effects of azithromycin on tight junction proteins in human airway epithelia. Antimicrob Agents Chemother. 2006 May;50(5):1805-12.
29) Coyne CB, Vanhook MK, Gambling TM, Carson JL, Boucher RC, Johnson LG. Regulation of airway tight junctions by proinflammatory cytokines. Mol Biol Cell. 2002 Sep;13(9):3218-34.
30) Shinkai M, Rubin BK. Macrolides and airway inflammation in children.
Paediatr Respir Rev. 2005 Sep;6(3):227-35

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית