תסמונת מולרט – Mollaret syndrome :

תיאור מקרה :

נערה בת 17 בריאה בד"כ בעברו וללא מחלות רקע ידועות פנתה לבדיקת הרופא המטפל עקב כאבי ראש עזים שהחלו 24 שעות הפניה. הנערה דיווחה על הרגשת חולשה כללית שאינה מלווה בחום. בבדיקתה נמצאו סימני קישיון עורף קלים והיא נשלחה לבירור במיון. במיון בדיקתה הכללית הניבה תוצאות דומות. בבדיקות המעבדה לא זוהו חריגות משמעותיות למעט סטייה קלה מעלה באחוזי הלימפוציטים. הנערה עברה CT לשלילת אירוע תוך מוחי כגון דימום או מפרצת ולאחר שה-CT פוענח כתקין – בוצע ניקור מותני שהדגים 250 תאי דם לבנים מהם 37 סגמנטים והשאר לימפוציטים, רמות הגלוקוז והחלבון בנוזל ה-CSF היו תקינות. בדיקות התרבית חזרו לאחר 48 שעות ללא צמיחה.
במהלך ימי האישפוז פחתו כאבי הראש ומצב הנערה השתפר. היא שוחררה בתום 48 שעות באבחנה של דלקת וירלית של עוצבות המח וכרגיל במקרים אילו נקבע שהמחולל הזיהומי אינו ידוע.
שלושה שבועות מאוחר יותר פנתה הנערה שוב למיון עם תופעות דומות שכללו כאבי ראש, חום 38.6, כאבים בעורף, בחילה ,הקאות וכן כאבי עיניים בזמן חשיפה למקור אור . ספירת דם הדגימה ספירה לבנה תקינה עם ריבוי נויטרופילים קל, מדדי דלקת מוגברים קמעה וביוכימיה תקינה לחלוטין. בבדיקה נמצא גם הפעם קישיון עורף ברור וכן מבחן קרנינג חיובי.
לפיכך בוצע שוב ניקור מותני שהעלה גם הפעם ריבוי תאים לבנים שכלל 478 תאים לסמק מהם כמחצית פולימורפונוקלאריים, מספר מונוציטים והשאר לימפוציטים. הסתכלות ישירה לא העלתה מיקרואורגניזמים כלשהם ובדיקות הגלוקוז והסוכר היו תקינות. בדיקות לחיידקים יציבי חומצה וכן לאנטיגנים לקריפטוקוקוס נמצאו תקינות.
לאור האירועים התכופים שפוענחו כמנינגיטיס חוזר ללא מקור ברור נשלחה הנערה לביצוע MRI שלא הדגים פתולוגיה משמעותית. בדיקות מטבוליות כגון יחס לקטט/וגזים בדם ובנוזל ה-CSF היו תקינות. נוזל CSF מהאירוע השני נשלח לבדיקות PCR למזהמים שונים וכן נשלח בירור אימונולוגי בסיסי לוודא את מצב מערכת החיסון. במהלך האישפוז חל שיפור המצב הנערה ולאחר יומיים התקבלו תשובות חיוביות מ-PCR מנוזל ה-CSF עבור HSV-2 . הוחל טיפול בזובירקס למשך 10 ימים עם הטבה נוספת במצב הנערה. בבדיקה גניקולוגית שבוצעה במהלך האישפוז לא נמצאו נגעים המתאימים לתחלואה ב-HSV-2 אך בדיקת נוגדנים בסרום הדגימה כייל נוגדנים גבוה כנגד HSV-2. הנערה דיווחה לאחר שנשאלה על קיום יחסי מין עם מספר בני זוג ברוב המקרים ללא הגנה אך היא לא שמה לב להפרשות וגינליות או להרגשת אי נוחות כלשהיא במהלך הימים שסבבו את שני אירועי המנינגיטיס.
4 שבועות לאחר מכן שבה הנערה עם אירוע נוסף של כאבי ראש וקשיון עורף. שוב בוצעו הבדיקות כולל ניקור מותני ושוב עם תוצאות דומות. גם הפעם הדגים PCR – HSV-2 בנוזל עמוד השידרה.


דיון :

פייר מולרט נולד בשנת 1898 בצרפת הוא עבד יחד עם צרלס גילאן (הידוע מהתסמונת המכונה על שמו – גליאן ברה.). בשנת 1944 תאר מולרט שלושה חולים בעלי תסמונת (ולא מחלה) לא מוכרת שהתבטאה בדלקות חוזרות וטבות של עוצבות המח (מנינגיטיס) [1]. במשך שנים ארוכות לא הופיעו מאמרים אודות תסמונת זו בשפה האנגלית ולמעשה המאמר בראשון באנגלית התפרסם רק בשנת 1972 [2] . בהמשך החלו להופיע מאמרים נוספים ותיאורי מקרה אך עדיין מדובר בתמונת נדירה למדי.
מולרט תאר במאמרו סוג מיוחד של תאים (המכונים על שמו כתאי מולרט) אותם ניתן לזהות במשטח פפניקולאו ( Pap smear) . התאים קיימים לרוב ב-24 השעות הראשונות של ההתקף ולאחר מכן קשה מאוד לזהותם. מולרט חשב שלאור צורת התאים מדובר בתאים ממקור אנדותליאלי אך בהמשך הודגם שמדובר בתאים מהשורה המונוציטית/מאקרופאגית [3]. יש לציין שתאים דמויי תאי מולרט נמצאו גם במקרי מנינגו-אנצפליטיס מנגיף הוירוס המערבי [4] כך שיתכן ומדובר בסוג תא שאינו ספציפי לסינדרום זה אלא דווקא למצב הדלקתי.
המקרים אותם תאר מולרט התאפיינו בריבוי תאים בנוזל ה-CSF, עליה בכמות החלבון בנוזל ה-CSF ובמהלך של מספר ימים שחלף עצמונית ושב לאחר תקופה של בריאות שלמה.
בהמשך נמצא שבדיקת נוגדנים בנוזל ה-CSF מראה לרוב עליה בעיקר במקטעי ה- IGG וה-IGM. התאים ב-CSF לפי המדווח נוטים לנוכחות מוגברת של פולימורפונוקלארים בשעות הראשונות של ההתקף ובהמשך יש הטיה לכיוון הלימפוציטרי.
מאמר שהגיע מיפן אף טרח לבדוק את רמות הציטוקינים הושנות בחולה בן 70 עם תסמונת מולרט הנמצאו רמות גבוהות של IL-6 , TNF-אלפה ו-PGE2 [5].
אין הבדל בהארעות בין גברים ונשים וטווח הגילאים המתואר בספרות נע בין 5-83 שנים. מספר האירועים הכולל הינו לרוב פחות מ-10 ומתאפיין בהפסקה גדולה בין האירועים הראשונים וקיצור משך הזמן בין האירועים שלאחר מכן ושוב פער גדול לקראת העלמות התסמונת. לעיתים לא שכיחות ניתן לזהות שני אירועים המשכיים האחד מיד לאחר השני. משך ההתקפים נע בין 2-7 ימים ותקופת התחלואה הכוללת נעה לרוב בין 1-11 שנים למרות שתוארה בספרות גם תחלואה שנמשכה 28 שנים [6]. בכמחצית מהמקרים ניתן למצוא סימנים נוירולוגים נוספים החולפים בתום ההתקף. הסימנים השכיחים הם אירועים פרכוסים מסוג GRAND MAL, הזיות, דיפלופיה (כפל ראיה) , שינויים חד צדדים בגודל האישון , ורטיגו, הזיות , התעלפויות הפרעות בדיבור ואף סימן בבינסקי חיובי [7].

בשנת 1962 הציע Bruyn קרטריונים קליניים לקביעת הסינדרום והם [8] :

אירועים חוזרים של כאבי ראש , מנינגיזמוס וחום ולעיתים תופעות נוירולוגיות נוספות חולפות
האירועים מופרדים בתקופות נטולות תסמינים ובריאות שלמה
הטבה ספונטנית והחלמה מהסימנים ללא התערבות כלשהי
במהלך אירוע - ריבוי תאים בנוזל ה-CSF ותאים מסוג מולרט במשטח
אין גורם מחולל ברור בבדיקות

כשנכתבו הדברים אכן לא היה ידוע המחולל של תסמונת זו ורק ומאוחר יותר פירסם יממוטו שזיהה בעזרת בדיקת PCR את וירוס ההרפס מסוג 1 כגורם המחולל .לאחרונה ומאז שבדיקת PCR הפכה להיות שכיחה יותר נראה שדווקא נגיף ההרפס מסוג 2 שכיח יותר בגרימת הסינדרום [9].עובדה זו נראית הגיונית לאור נטייתו המוכחת של וירוס זה ליצור מנינגואנצפליטיס ביתר ביחס לוירוס ה-HSV -1 . בנוסף נמצאו מחוללים וירליים נוספים גם אם נדירים יותר כגורמים המחוללים כגון EBV, HHV-6 [10].

טיפול:

מיעוט המקרים שתואר עד כה וההחלמה הספונטנית המתרחשת גם כך בסינדרום זה מקשה על הערכת יעילותם של טיפולים שונים מפאת חוסר היכולת לבצע ניסויי קליני מסודר. הרושם מהמאמרים בספרות הוא שחומרים אנטי-וירליים שונים כנגד משפחת ההרפס ובראשם אציקלוויר יעילים יחסית להפגת תופעות המחלה ולשיפור במצב החולים אך אינם מונעים לחלוטין את הישנות ההתקפים הוכחות משמעותיות ונסיונות קליניים גדולים לא בוצעו מעולם [11] . נסיונות בסטרואידים, אנטי-היסטמינים כולחיצין ותרופות אחרות לא הוכחו מעולם כבעלי יעילות כלשהיא [21].
שני מאמרים שהגיעו מיפן מדווחים שמתן אינדומתיצין מנע את העלית החום בחולי מולרט שיפר במהירות את מצב החולים והאריך את מרווחי הזמן שבין ההתקפים. יתכן ותופעה זו נגרמת ע"י דיכוי מערכת הפרוסטגלנדינית למרות שלא ברור הקשר לפעילות הוירוס [13,14].

אבחנה מבדלת :

דלקות חוזרות של קרומי המח מתוארות הן במקרים בהם יש פגם חיסוני למשל חוסרים של מערכת המשלים וכן בנוכחות של פגמים אנאטומיים המאפשרים חדירה קלה יותר של מזהמים למערכת העצבים המרכזית.גם בזאבת אדמנתית תוארו מקרים דומים ולכן כמובן שיש לשלול מחלת רקע העומדת בבסיס האירועים טרם קביעת האבחנה של תסמונת מולרט.
מחלות נדירות נוספות בעלות הסתמנות דומה הן מחלת בכצט שבה קיים לעיתים גם רכיב נוירולוגי התקפי .
סינדרום נדיר נוסף מכונה Vogt-Koyanagi-Harada syndrome הדומה בהסתמנותו לתסמונת מולרט אך שכיח יותר ביוצאי מזרח אסיה ובו ניתן למצוא בנוסף להפרעות הנוירולוגיות גם התקרחות ,דלקת בלשכות העין ( UVEITIS) ובקשתית.
מנינגיטיס אספטי עקב נטילת תרופות(DIAM) מדווח בספרות לגבי מספר גדול של חומרים אנטי-בקטריאלים ואחרים כגון נוגדנים חד-שבטיים .בספרות מתוארים היטב גם התרחשויות חוזרות של המצב על רקע נטילת תרופות כשיש נטייה מוגברת להתרחשות כזו בנשים .

לסיכום :

למרות שמדובר בתמונת נדירה יש להוסיפה לאבחנה המבדלת במקרים של התקפי מנינגיטיס אספטיים חוזרים. כיום השימוש ב-PCR מקל מאוד על זיהוי הבעיה והטיפול באציקלוויר מהווה כל הנראה פתרון יעיל לחולים.

ביבליוגרפיה :


1) Mollaret P. La m?ningite endoth?lio-leukocytaire multi-r?currente b?nigne. Rev Neurol (Paris) 1944; 76: 57–67.
2) Hermans PE, Goldstein NP, Wellman WE: Mollaret's meningitis and differentialdiagnosis of recurrent meningitis: Report of a case, with review of the literature. Am J Med 1972; 52:128-140
3) Evans H. Cytology of Mollaret meningitis. Diagn Cytopathol. 1993 Aug; 9(4) :373-6.
4) G W. Procop, B Yen-Lieberman, R A. Prayson, S M. Gordon Mollaret-like Cells in Patients with West Nile Virus Infection. 2004 , emerging infectious dis . 10(4) 753-754.
5) Katayama H, Kohara K. et al. Mollaret meningitis associated with a high level of cytokines in cerebrospinal fluid Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1997 Jan; 34(1) :65-9.
6) Tyler K, Adler D. Twenty-eight years of benign recurring Mollaret meningitis. Arch Neurol 1983; 40: 42–3
7) Ruben SJ : Mollaret's meningitis. West J Med 1994; 160:459-462
8) Bruyn G,Straathof J,Raymakers G. Mollaret’s meningitis:differential diagnosis and diagnostic pitfalls. Neurology 1962; 12: 745–53
9) Picard FJ, Dekaban, GA, Silva J, and Rice GPA: Mollaret’s meningitis associated with Herpes Simplex type 2 Infection. Neurology 43:1722-1727. 1993.
10) Jared D. Capouya, David M. Berman, Juan A. Dumois Mollaret’s Meningitis Due to Human Herpesvirus 6 in an Adolescent Clinical Pediatrics 2006; 45; 861
11) Bergstrom T, Alestig K. Treatment of primary and recurrent herpes simplex virus 2 induced meningitis with acyclovir. Scand J Infect Dis 1990; 22: 239–40
12) Beloo Mirakhur, Marc McKenna, Recurrent Herpes Simplex Type 2 Virus (Mollaret) Meningitis Journal of the American Board of Family Practice 17:303-305
13) Ikari H, Kuzuya M, Yoshimine N, Sugita Y, Kuzuya FA case of indomethacin -inhibited recurrent periodical attacks of Mollaret's meningitis. Nippon Ronen Igakkai Zasshi. 1993 Mar;30(3):216-21.
14) Stoppe G, Stark E, Patzold U. Mollaret's meningitis: CSF-immunocytological examinations. J Neurol. 1987 Feb;234(2):103-6.

 

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית