מצוץ מהטבור :

בחודש ינואר השנה דווח לראשונה בעיתונות הרפואית אודות השתלת מח עצם עצמית שנערכה לילדה בת 3 שסבלה מלויקמיה שלא הגיבה כמצופה לטיפולים הכימותרפיים וסבלה מחזרה של המחלה במערכת העצבים המרכזית. הרופאים המטפלים התרשמו שיש צורך בהשתלת מח עצם וכיוון שלא נמצא לה תורם בעל זהות גנטית דומה מקרב בני משפחתה עברה הילדה טיפול אגרסיבי שגרם להשמדת תאי מח העצם שלה והושתלו בה תאי דם שנאספו מחבל הטבור שלה עצמה מיד לאחר הלידה ושומרו בהקפאה. שנה לאחר ביצוע ההשתלה נשארה הילדה בריאה וללא סימני חזרה של המחלה [1]. ההשתלה לא בוצעה כלאחר יד והחוקרים ווידאו טרם לכן שהמוטציה הגנטית שנמצאה בתאי הלוקמיה לא זוהתה קיימת בתאי השתל (למרות שנוכחותם של תאים ממאירים או קדם-ממאירים בעלי מוטציה דומה בריכוז נמוך במיוחד הינה עדיין אפשרית במקרים אילו).
דיווח ראשוני זה מדגיש את תהייתם של הורים רבים בסמוך לסיום ההיריון לגבי נחיצותה של הקפאת מנת דם עוברי לאחר הלידה. לא רק ההורים אלא גם הרופאים מתחבטים בשאלת נחיצותו של מנהג זה יתרונותיו וחסרונותיו.

כידוע,השתלת מח עצם הינה תהליך מציל חיים במספר מחלות גנטיות (כגון אנמיה חרמישת ותלסמיה מאגור וחוסרים חיסוניים שונים) ומטבוליות וכן במספר סוגי מחלות ממאירות.
קיימות כיום שלוש שיטות לאיסוף תאי אב למטרת השתלת מח עצם –איסוף תאים הישר מלשד העצם של התורם, איסוף תאי אב ממחזור הדם של החולה ואיסוף תאי אב מדם טבורי.

התנאי המשמעותי ביותר עבור השתלת מח עצם הוא התאמה קרובה ככל הניתן של התורם והמקבל מבחינת מערכת החיסון. לצורך זה מזוהה תבנית ה-HLA של כל חולה ועברור מחפשים תורם בעל תבנית זהה ככל האפשר .
הדמיון הגנטי המשמעותי ביותר נמצא לרוב בין אחים עקב ההפלוטיפים הזהים שהם נושאים מההורים המשותפים, אך גם עבורם הסיכוי להתאמה מושלמת מבחינת סיווג הרקמות הינו רק 25 אחוז. הסיכוי למצוא תורם בעל זהות דומה באכלוסיה הכללית נדיר הרבה יותר. מסיבה זו פותחו במהלך השנים בנקי מידע בהם נאגר מידע אודות המאפיינים הגנטיים המדויקים של מערכת סיווג הרקמות של אנשים המוכנים לתרום מח עצם. בצורה זו ניתן לזהות תורם אפשרי גם אם לא נמצא קרוב משפחה בעל התאמה גנטית. למרות זאת מבין החולים הנזקקים להשתלת מח עצם שעבורם לא נמצא תורם מהמשפחה רק עבור-40 אחוז נמצא תורם זהה ממאגרי תורמים. החיפוש במאגר תורמים הינו ממושך ואורך פרקי זמן שבין 2-6 חודשים. במקרים כאלו ניתן לנסות תרומה מתורם בעל זהות חלקית ולא מלאה אך כמובן בעלויות גבוהות יותר של כישלונות ותופעות לוואי [2].

השתלת מח עצם היא התהליך קשה העלול להביא לסיבוכים הן במהלכו והן בהמשך דרכו של החולה, השתל עצמו במקרים אילו עלול לדחות את הגוף בתגובה המכונה בלעז graft versus host (שתל נגד מאכסן) . כאמור, על מנת להימנע מתגובה זו בזמן השתלת מח עצם יש לדאוג שמאפייני התורם והמקבל יהיו זהים לחלוטין או דומים ככל הניתן.

למעשה ברור שהשתלת מח עצם אידיאלית הינה מהחולה לעצמו. במידה ויכולנו אנו להיות התורמים של עצמנו הסיכוי להשתלה מוצלחת היה גבוה יותר משמעותית כיוון שאפשרות הדחייה או התגובה של השתל היו נמנעות. הבעיה היא כמובן שהשתלה עצמית לא פותרת את הפגם הגנטי המולד הבסיסי עימו יש להתמודד במקרים של מחלה מורשת ובמקרים של מחלה ממארת קיים סיכוי לחזרת המחלה עקב תנאים גנטיים קדם ממאירים או ממאירים בפוטנציה הקיימים בשתל העצמי.

השתלת מח עצם מדם טבורי הינה תהליך חדש יחסית.העדויות הראשונות על הימצאותם של תאי דם המטופוייטים בדם טבורי הופיעו בשנת 1974 [3]. ההשתלה הראשונה בוצעה בשנת 1988 [4] , ומאז צבר התחום תאוצה .
אחת מפריצות הדרך בתחום חלה כשחוקרים מצאו שדם טבורי – כלומר דם הנאסף מחבל הטבור והשליה הינו בעל מאפיינים מיוחדים המאפשר השתלת מח עצם בסיכויי הצלחה גבוהים יותר הן עבור פרטים אחרים והן עבור הפרט עצמו. יש מספר סיבות לכך , מעבר לעושר היחסי בתאי אב בדם הטבורי הוא גם מכיל יחסים מיוחדים בין סוגי הלימפוציטים שלו המאפשרים תגובות דחייה קלות יחסית בזמן השתלת מח עצם מדם טבורי לחולה שאינו דומה לחלוטין לתורם [5]. בדם טבורי יש שכיחות גבוה יותר של תאי T נאיביים מסוג CD4CD45RA+. סוג זה של תאים הוא בעל תגובה מופחתת לגירוי אנטיגני ומדכא פעילות חיסונית ביחס תאי זיכרון בעלי הפנוטיפ של CD4CD45RO+ [6]. בקרב אוכלוסיית תאי ה-CD8 כמות התאים בעלי תפקיד סופרסיבי גדולה יותר [7] . בנוסף התאים הם בעלי ריכוז נמוך יותר של מולקולות מסוג HLA II המקטין את יכולת הצגת האנטיגן שלהן וכן ניתן לזהות הבדלים במולקולות הדבקה שונות המונעים תגובה תקינה של התאים השונים [8]. תאים דנדריטים האמורים לשמש כתאים מציגי אנטיגן נמצאים בריכוז נמוך בדם הטבורי [9] ריכוזי הרצפטורים למולקולות מרכזיות בתווך הפעילות החיסונית כגון TNF אלפה , TNF – גמה ו-IL-2 על פני קרום תאי ה-T בדם טבורי מראה על ריכוז נמוך ובבדיקות שבוצעו נמצאה ירידה ביכולתן של מולקולות אילו להביא למעבר אות תוך-תאי המביא לשפעול התא [10]. בנוסף נמצא שהפרשת הציטוקינים האחראים על תגובה השתל נגד מאכסן מתאי ה-T של הדם הטבורי מופחתת [11]. שילוב עובדות אלו מסמן למעשה את אי בשלותה של מערכת החיסון בדם הטבורי הנובעת מהצורך בעיכוב התגובה החיסונית באיזור ההשקה של מערכות החיסון האמהיות והעובריות בשליה המתווכות בין האם לעובר.

שאלה נוספת שהועלתה בעיקבות נושא "חוסר הבשלות" היא יכולתו של השתל להתמודד מול תאי הלוקמיה. לתאי NK יש פעילות טבעית נוגדת לוקמיה. פעילות זו היא אחת הסיבות להצלחתה של השתלת מח עצם בחולי לויקמיה שטיפול כימותרפי לא הביא לנסיגתה. הכינוי לתאי NK לאחר ששופעלו בעזרת לימפוקינים שונים הינו LAK (Lymphokine-Activated Killer cells) .וכמובן שמעצם חוסר הבשלות המובנה במערכת הדם השלייתי נשאלת השאלה האם תאי LAK שומרים על יכולתם לטפל בתאי הלויקמיה. מספר מחקרים שבדקו את הנושא בתנאי מעבדה הדגימו שתאי ה-NK מדם טבורי מגיבים במודל מעבדה בצורה טובה יותר מתאים מדם פריפרי כך שהרושם המתקבל, למרות שיש צורך המחקר מעמיק יותר בתנאי in-vivo הוא שיכולת של תאי ה-NK להתנגד ללויקמיה אינה נפגעת כלל ואולי אף טובה יותר [12].

מה ידוע לגבי הצלחת שתל מדם טבורי בספרות :

כבר בשנת 1995 פרסם ווגנר סידרה שכללה 34 ילדים מושתלים מתורם בעל HLA זהה לחלוטין ו-10 אחים שקיבלו שתל מאח בעל שהושתלו מתורם בעל HLA דומה חלקית. 72% מהילדים בקבוצה נותרו בחיים לאחר כשנה וחצי. הסידרה כמובן קטנה מאוד ומכילה סיבות רבות להשתלה וקשה להסיק ממנה מסקנות נרחבות אבל היא כוללת מספר נתונים חשובים [13].
במושתלים שלא מסיבות ממאירות נמצאו 14 אחוזי כשל של ההשתלה גם בחוסר התאמה של השתל, אחוז נמוך מאוד ביחס לשתלים ממקורות אחרים. בנוסף נמצא גם אחוז נמוך של תגובת שתל-נגד-מאכסן.
סקירה נוספת שפורסמה בשנת 1997 ע"י גלוקמן וכללה נתונים ממספר גדול של מרכזי השתלה באירופה העלתה ממצאים דומים [14].
בסקירה אירופאית שפורסמה בשנת 2003 אודות שתל מדם טבורי שנלקח מתורם מהמשפחה ושבוצע בילדים עם תלסמיה מאגור או אנמיה חרמשית נמצא אחוזי הצלחה גבוהים (79-90 אחוז בהתאם למחלה) ומחלת שתל-נגד-מאכסן בשכיחות נמוכה [15].
לפי נתונים אילו דם טבורי הינו מקור טוב לשתל מח עצם אך נשאלת השאלה כיצד הוא ביחס לשתל ממקורות אחרים. מאמר כזה פורסם בירחון ה-NEJM בשנת 2000 [16]. במאמר זה לא נמצא הבדל באחוזי ההשארות בחיים או בחזרת המחלה אך נמצאו אחוזים נמוכים משמעותית של דחיית השתל .מחקרים נוספים שבדקו מספר שיטות השתלה שכללו גם דפליציה של תאי T מהשתל הדגימו שאין הבדל הצלחת ההשתלה בין השיטות השונות אך שתופעות הלוואי בהשתלה מדם טבורי מופחתות הן עבור מושתלים בעלי HLA דומה והן עבור מושתלים אלוגנאים.
עד היום בוצעו כ-5500 השתלות של דם טבורי למושתלים שאינם קשורים גנטית לנתרמים [17] מהם 40 אחוז מבוגרים.

לאור ממצאים אילו החלו מספר גופים לאגור תאי דם טבורי מתורמים לאפיין את מערכת סיווג הרקמות שלהם ולהקפיאם. טכנולוגית ההקפאה המודרנית מאפשרת את שמירת הדם שנאסף למשך שנים רבות ולאחר מכן ובעת הצורך להפשירו לצורך השתלה חוזרת . כמובן שדם טבורי זה יכול לשמש את התורם עצמו או אחד מבני משפחתו או אדם זר לחלוטין בעל גנטיקה דומה של מערכת סיווג הרקמות.

מספר חברות מסחריות החלו להציע את האפשרות להקפאת דם טבורי עבור כל המעוניין בכך תמורת תשלום. כמובן שתרומת דם עבור גוף מסחרי הינה תרומה אישית המיועדת לצרכי המשלם בלבד מבחינת מעין ביטוח ביולוגי עבור התורם ומשפחתו בעוד שגופיים ציבורים אינם דורשים תשלום אך הדם שנאסף בעזרתם מיועד לכל נזקק .

מה הסיכוי שאותו תינוק יזדקק להשתלה עצמית לא ברור כיום הערכות נקובות במספרים שנעים מסיכוי של אחד לאלף ולאחד לשני מליון [18]. בעיה נוספת נגזרת מהעובדה שלצורך השתלת מח עצם מוצלחת יש צורך בכמות מסוימת של תאים לכל משקל גוף. ככל שמשקל החולה גדול יותר יש צורך ביותר תאים ואילו במנת דם טבורי כמות התאים מוגבלת ולעיתים יש צורך ביותר תאים מכפי שיש במנה.
אומנם מספר מחקרים הדגימו שתרומת דם טבורי ממספר תורמים למושתל אחד הינן אפשריות אך תחום זה נמצא עדיין בחיתוליו וממילא השתלה עצמונית במקרים אילו אינה אפשרית.
במקרים של השתלה לצורך מחלה ממארת מסוג לויקמיה למשל – הדגימו מספר מחקרים שהתבנית הגנטית העומדת בבסיס הבעיה הינה בחלק מהמקרים מולדת ובמקרים אילו השלת מח עצם מתרומת דם טבורי עלולה להיות מסוכנת ולהביא להתפרצותה מחדש של המחלה בשלבי חיים מאוחרים יותר.

מסיבות אילו המלצת אירגון רופאי הילדים של ארה"ב היא שתרומת תאי דם טבוריים תעשה כמובן בהסכמה של ההורים אך עבור אירגונים ללא כוונת רווח בהם ייאגר הדם והמידע אודות התורם ויאפשר את השימוש בדם הטבורי שנאסף לטובת כלל הציבור ובלא להשית תשלום כלשהוא על משפחת התורם.
איסוף דם טבורי "פרטי" נדרש כיום רק במקרים מיוחדים בהם קיימת באחד מבני המשפחה תחלואה שעלולה בעתיד לדרוש השלת מח עצם , במקרים אילו יש הגיון בשמירת הדם הטבורי של האחרים לצורך שימוש עתידי.
עבור כלל האוכלוסיה איסוף דם טבורי הינו החלטה אישית המתבססת בעיקרה על מניעים רגשיים, עובדה היא שעד היום דווח רק השתלה בודדת מדם טבורי למרות שבעתיד מן הסתם נשמע על השתלות נוספות. קיימות שאלות אתיות משמעותיות בכל הכרוך בנושא זה וברור שהשיקולים הכספיים המשולבים בתהליך התרומה העצמית אינם ניתנים להזנחה.
כמובן שגישה מערכתית הינה הפתרון הנכון ביותר במקרה זה ואם היה ניתן לקצור מנות דם טבוריות בכל לידה הרי יכולתנו לבצע השתלות מח עצם עבור כלל הנזקקים באוכלוסיה הייתה משתפרת משמעתית ומאפשרת טיפול לא רק עבור מי שהפרוטה מצויה בכיסו.

ביבליוגרפיה :

1) Gluckman E, Broxmeyer HA, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi's anemia by means of umbilical cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med. 1989;321 :1174 –1178
2) Bone Marrow Donors Worldwide homepage. www.bmdw.org
3) Knudtzon S. In vitro growth of granulocyte colonies from circulating cells in human cord blood. Blood 1974;43:357–361.
4) Gluckman E, Broxmeyer HE, Auerbach AD, et al. Hematopoietic reconstitution in a patient with Fanconi’s anemia by means of umbilical cord blood from an HLA-identical sibling. N Engl J Med 1989;321:1174.
5) Kurtzberg J, Laughlin M, Graham ML, Placental blood as a source of hematopoietic stem cells for transplantation into unrelated recipients. N Engl J Med. 1996; 335:157-166
6) Canto E, Rodriguez-Sanchez JL, Vidal S. Distinctive response of na?ve lymphocytes from cord blood to primary activation via TCR. J Leukoc Biol 2003;74: 998–1007.
7) Szabolcs P, Park K, Reese M, et al. Coexistent na?ve phenotype and higher cycling rate of cord blood T cells as compared to adult peripheral blood. Exp Hematol 2003;31:708–714.
8) Madrigal JA, Cohen SBA, Gluckman E, Charron DJ. Does Cord Blood transplantation result in lower graftversus- host disease? It takes more than two to tango. Hum Immunol 1997;56:1–5.
9) Szabolcs P, Park K, Reese M, et al. Absolute values of dendritic cell subsets in bone marrow, cord blood, and peripheral blood enumerated by a novel method. Stem Cells 2003;21:296–303.
10) Chalmers IM, Janossy G, Contreras M, Navarrete C. Intracellular cytokine profile of cord and adult blood lymphocytes. Blood 1998;92:11–18.
11) Arcese w. The Therapeutic Use of Cord Blood cell preservation technology 2006 4(3 ), 161-168
12) Hagihara M, Gansuvd B, Ueda Y, et al. Killing activity of human umbilical cord blood-derived TCR Valpha24(_) NKT cells against normal and malignant hematological cells in vitro: A comparative study with NK cells or OKT3 activated T lymphocytes or with adult peripheral blood NKT cells. Cancer Immunol Immunother 2002;51:1–8
13) Wagner JE, Kernan NA, Steinbuch M, et al. “Allogeneic sibling umbilical cord blood transplantation in forty-four children with malignant and non-malignant disease. Lancet 1995;346:214–219.
14) Gluckman E, Rocha V, Boyer-Chammard A, et al. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors. N Engl J Med 1997;337:373– 381.
15) Locatelli F, Rocha V, Reed W, et al. Related umbilical cord blood transplantation in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood 2003;101: 2137–2143.
16) Rocha V, Wagner JE, Sobocinski K, et al. Comparison of graft-versus-host disease in children transplanted with HLA identical sibling umbilical cord blood versus HLA identical sibling bone marrow transplant. N Engl J Med 2000;342:1846–1854.
17) Policy statement Cord Blood Banking for Potential Future Transplantation PEDIATRICS. 2007, 119 ( 1 ), pp. 165-170.
18) Johnson FL. Placental blood transplantation and autologous banking: caveat emptor. J Pediatr Hematol Oncol. 1997;19 :183 –186

 

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית