מי מספר 1 ?

למרות שאנו עוסקים בחום ובמחלות חום בחלקים די גדולים מזמננו, לא תמיד אנחנו מודעים לחלוטין למדע העומד מאחורי חקר החום . מחלות חום תוארו כבר בשחר ההסטוריה הכתובה כשהמקור הקדום ביותר המתעד חום הינו בתרבות האכאדית משנת 600 לפנה"ס לערך [1]. ההסבר הפתופיזיולגי הראשון לנושא החום ניתן ע"י היפוקרטס בתיאורית איזון ארבעת הנוזלים - דם ,פלגמה, מרה שחורה ומרה צהובה [2]. היפוקרטס קבע שחום הינו מצב הנגרם מעודף מרה צהובה (ככל הנראה עקב זיהומים נפוצים שגרמו בתקופתו לחום מלווה בצהבת) . בימי-הביניים הוסיפו לגורמי החום גם את פעילותם של גורמים שטניים כאלו ואחרים . בהמשך לאור ההתקדמויות שחלו בשטחי הפזיולוגיה הכימיה והפיזיקה הועלו תיאוריות "מעניינות" שונות אודות מקורו של חום הגוף החל מחיכוך של הדם עם כלי הדם וכלה בתגובה של תוצרי פרמנטציה בזמן מעבר הדם דרך המעי. הפזיולוג הצרפתי קלוד ברנרד היה זה שתאר לראשונה את המקור החום בתהליכים הביוכימיים התוך תאיים בגוף [3]. נסיונות למדידת חום מתועדים כבר במאה השניה לפסה"נ ע"י פילו והרו. גלילאו כנראה ערך נסיונות עם מד חום פרימיטיבי [2] אך העיסוק המדעי בחום הוא עול ימים וקיים רק 140 שנה לערך.
בסקירה הנוכחית ננסה לעמוד על משמעתו של החום,מכשירי המדידה השונים הקיימים כיום,צורות המדידה הנמצאות בשימוש, נתייחס למורידי החום בילדים וננסה לענות על שאלת מיליון הדולר : מי מספר אחד בלהוריד חום – פאראצטמול איבופרופן או השילוב של השניים.

אזהרה : זה ארוך,אז נא להצטייד בכריכים שתיה ונעלי הליכה נוחות .

מי אתה CARL REINHOLD AUGUST WUNDERLICH ?

בשנת 1868 פרסם וונדרליך את כתב ידו הגדול (Magnum opus) "מהלך החום במחלות" [4] והיה הראשון שלמעשה התייחס באופן מדעי לחום ויצר מאגר מידע של כמליון מדידות על 25000 חולים שונים !
המדידות בוצעו מתחת לבית השחי וברוב המקרים לא יותר מפעמיים ביום. בבדיקות מודרניות שבוצעו במדי החום ההיסטורים של וונדליך נמצא שהם היו מכוילים ב 1-2 מעלות גבוה מדי. כך שיש כנראה מקום לשנות את האקסיומות ההסטוריות (המקובלות עד היום) שקבע וונדרליך .
וונדרליך זיהה את החום הממוצע כ-37 מעלות צלסיוס ( או 98.6 פרנהייט). וקבע גם שהטווח העליון של חום נורמלי הינו 38 מעלות ( או 100.4 פרנהייט). וונרליך גם שם לב לעקומת השינוי היומית של החום וקבע שהחום נמוך ביותר בשעות הבוקר המוקדמות (סביב השעה 6 ) וגבוה ביותר בשעות אחה"צ בין 4-6.
וונדרליך היה גם הראשון שקבע שהחום אינו מחלה בפני עצמו אלא סימן המופיע בסוגי מחלות רבים וכך יש להתייחס אליו ,מידע שלעיתים נראה שחלק גדול מהציבור עדיין לא נחשף אליו למרות 140 השנים שחלפו מאז (5). אגב,למרות הכל, מדידות שנערכו בזמנים מודרניים לא הראו הבדלים משמעותיים ממדידותיו של וונדרליך. באחד המאמרים נבדקו 148 חולים ונמצא ממוצע של 36.8 (89.2 פרנהייט) וטמפרטורה מקסימלית של 37.7 (99.9 פרנהייט),כך שבהתחשב בהבדלי הציוד והכיול הלקוי ובכך שמאגר המידע של וונדרליך היה גדול לאין שיעור מזה של המאמר המודרני , לא ברור איך למעשה מדובר בתוצאות דומות למדי אבל אם עובדות לא מתווכחים וכבודו של וונדרליך נשמר [6].

אז מהי ההגדרה הרשמית של חום ?

חום הוגדר כמצב בו : "חלה עליה בטמפרטורת הליבה של הגוף לרוב,אך לא בהכרח, כחלק מתגובת מגננה של יצורים רב-תאיים ("המאחסן") לפלישתם של יצורים חיים (מיקרואורגניזמים) או חומרים דוממים המזוהים כפוגעים או זרים ע"י "המאחסן " [7]. (יש לשים לב – טמפרטורה לא מוזכרת !)

עליית החום הינה תהליך סבוך הדורש הפעלה של מערכות פזיולוגיות רבות הכוללות את מערכת החיסון מערכת העצבים המרכזית המערכת האנדוקרינית ועוד . תהליכים אילו משנים את הביוכימיה הבסיסית בסוגי תאים רבים. עלית החום הינה תגובה מתואמת ומאורגנת בניגוד לחום שמקורו "במכת חום" שם עלית החום נובעת מקריסת מנגנוני הבקרה וכל המערכות שהוזכרו אינן משתתפות בתהליך באופן מתואם (ולכן גם מורידי חום אינם מביאים להקלה במכת חום).
הגדרת החום שהובאה היא מעט בעייתית . חום הינו מילה אחת המייצגת טמפרטורות גוף שונות באיברים שונים כתלות בזמני היום השונים. כמו כן כפי שכבר הובהר עליית החום הינה תהליך מורכב מאוד שבסופו של דבר מופחת בצורה גסה למדד חד-מימדי והוא מדידת טמפרטורה (בעיקר כי זה קל נגיש וכולם יכולים להבין במה מדובר).

ואחרי כל הפילוסופיה הזו מאיזה טמפרטורה והלאה מוגדר חום ?

למעשה אין תשובה ! ובחלק מספרי הלימוד אין אפילו הגדרה מספרית – (רמז - נסו למצוא בנלסון הגדרה מוחלטת לחום ) ההחלטה מתבצעת בעיקר לפי קורלציה בין גובה הטמפרטורה והרושם לתחלואה קלינית כשיש למעשה למצוא את הערך בעל יכולת הניבוי הטובה ביותר לזהוי מחלה.

למרות זאת ברוב המקורות ניתן למצוא את הערך 38 מעלות כשמדובר בטמפרטרה רקטלית או 37.5 מעלות כשמדובר בטמפרטורה אוראלית.

יש לשים לב שהתעמלות מאומצת בילדים והלבשה מוגזמת בתינוקות ואפילו יניקה מבקבוק עלולות להעלות את חום הגוף ולכן במידה ויש חשש שמדוב בחום על רקע "סביבתי" יש לבדוק שוב לאחר 30 דקות.

כמה גבוה יכול החום לעלות ?

הרושם של רוב הרופאים הוא שקיימת דרגת טמפרטורה עליונה כלשהיא [8] ,אך מהי אותה טמפרטורה מדויקת ? לאור העובדה שמדידות חום משתנות כתלות בזמן הבדיקה ביום, מקום הבדיקה ובחולה הנבדק ברור שחיפוש אחר טמפרטורה מדויקת הוא עקר מראש.
למרות זאת כיוון שתהליך עלית החום הינו תהליך מבוקר הנמצא תחת בקרה הדוקה,נדיר מאוד לראות טמפרטורות ליבה של מעל 41 מעלות. וככל הנראה בטווח טמפרטורות של 41-42 מעלות נכנסים לפעולה מנגנונים פזיולוגיים שלא מאפשרים עליה נוספת בחום [9]. יש גם עדויות לגבי תפקידן של מולקולות כגון ADH ו-MSH כמורידות חום (מולקולות קריוגניות) בפעילותן באיזורי בקרת הטמפרטורה במח . כלומר עלית החום איננה תהליך חד כיווני נטול מעצורים והוא נמצא תחת בקרה הדוקה שחלקה הגדול עדיין אינו ברור.

אילו חומרים מעלים חום ?

חומרים המעלים חום מכונים חומרים פירוגנים. מבלי להכנס לפרטי תהליך העלאת החום (הבטחתי ארוך לא הבטתי קשה) ולבקרות המוחיות הקשורות בנושא ניתן להגיד בכלליות שכל הפירוגנים פועלים הסופו של דבר על מרכזי בקרת הטמפרטורה במערכת העצבים המרכזית.

היסטורית חולקו הפירוגנים לשתי קבוצות נפרדות.
פירוגנים אנדוגנים – כלומר חומרים מעלי חום שמקורם מתוך הגוך עצמו ונוצרים ע"י הביוכימיה של הגוף.
פירוגנים אקסוגנים – מקורם בחומרים שחדרו לגוף מבחוץ. ברוב המקרים חלקים שונים מחיידקים ורעלנים.

כיום ברור שיש לא מעט פירוגנים אנדוגנים החל בציטוקינים שונים וכלה בחומרים כגון משלים,קומפלקסים אימוניים,מלחי מרה ומולקולות רבות נוספות. ידוע גם שמנגנון הפעולה של פירוגנים חיצוניים עובר דרך הפעלת מפלי אירועים היוצרים פירוגנים אנדוגנים כך שלאור הידע כיום יש חפיפה לא מועטה בין שתי קבוצות אילו.
הפירוגנים האנדוגנים המוכרים הינם: IL-1,TNF אלפא,IL-6 ו-גאמא-אינטרפרון. הבעיה בזיהוי תפקידו היחודי של כל אחד מפירוגנים אילו בתהליך בכולל נובע מהעובדה שכל אחד מהם מביא לשפעול תווכים ציטוקינים רבים אחרים ולא ניתן לבודד את השפעתו היחודית של ציטוקין אחד מהשאר בתוך המערכת ביולוגית.
אחרי הפעלת מרכזי בקרת הטמפרטורה המוחיים חלה עלייה בחום הגוף. גם לגבי מנגנון זה יש עדיין "חורים" רבים בידע שלנו. לא ברור כיצד נקבעת רמת השיא או האם יש קשר ישיר בין רמת הפירוגנים ורמת החום והאם פרוסטגלנדינים מסוג E2 המתפקדים כזרוע מבצעית מרכזית בעלית החום (ומניעת יצירתם מהווה מטרה מרכזית בכל מורידי החום למניהם) הם חלק שבלעדיו אין עלית חום או רק אחת מהדרכים לעליית החום. [10]

Acute phase response ?


כאמור עלית החום היא רק פן אחד של התגובה הנגרמת מעלית רמתם של אותם פירוגנים שונים. סך כל הפעילויות המתרחשות בגוף בזמן עליית החום מכונה acute phase response (APR). יש להבדיל גם את עלית החום מה-APR כיוון שבחולים מסוימים מתרחשת עלית חום ללא הפעלה של APR בעוד שבאחרים ניתן לזהות APR ללא עלית חום. כלומר מדובר כאן בשני תהליכים משלימים הקשורים אחד לשני בצורה הדוקה שאינה תמיד ברורה לנו.
לא רק זיהומים חיידקיים ווירליים יכולים לעורר את ה-APR. ניתן לראות אותה גם במצבים של גידולים,טראומה מסיבית,כוויות,אוטמים רקמתיים גדולים, מצבי דלקת המושרים ע"י מנגנונים אימוניים, תשישות עקב מאמץ גופני מוגזם ואף הריון. מחקרים מסויימים מוסיפים לרשימה זו גם דכאון סכזופרניה ועקה נפשית (stress). כרופאים אנו מכירים חלק מהתופעות הנגרמות במצב זה כגון אנורקסיה, הפרעות שינה ועוד. ברמה המולקולרית משפיעה תגובת ה-APR של סינתיזת חלבונים והורמונים רבים :קורטיקוסטרואידים,גלוקגון,כתכול-אמינים,תירוקסין,הורמון גדילה ,אלדוסטרון ו-ADH הם רק חלק מההורמונים שהפרשתם משתנה בזמן התגובה. בסרום ניתן גם למצוא ירידה ברמת האבץ והברזל ועליה בריכוזי הנחושת. מבחינה מטבולית מביא ה-APR למאזן חנקן שלילי,עיכוב ביצירת עצם,גלוקונאוגנזיס ושינויים ברמת השונים השונים בדם. המטולוגית ניתן לזהות לויקוציטוזיס , טרומבוציטוזיס וירידה ביצור כדוריות דם אדומות. בנוסף ישנם מספר חלבונים שרמתם בזמן ה-APR עולה.חלקם הגדול של חלבונים אילו מיוצרים בכבד וכקבוצה הם מכונים acute phase proteins (APP). הגישה שהיתה נהוגה בעבר להתייחס לחלבונים אילו כחלק העיקרי של ה-APR , הינה כאמור, גישה שגויה . APP הינם רק חלק מהשינויים המתרחשים בזמן APR .
ה-APP מחולקים לשתי קבוצות של חלבונים. בקבוצה הראשונה המכונה APP חיוביים נמצאים חלבונים שכמותם גדלה בזמן APR בעוד שבשניה המכונה APP שליליים נמצאים חלבונים שכמותם יורדת בזמן APR.
על הקבוצה הראשונה נמנים : CRP,הפטוגלובין,פיברינוגן,צרולופלסמין,חלבוני המשלים 3 ו-4 , פריטין,המופקסין ,סרום עמילואיד-A ועוד רבים אחרים.
על הקבוצה השניה נמנים : אלבומין,טרנספרין ועוד.

בכלליות ניתן להגיד שקבוצת הAPP החיוביים מביאה למודולציה של התגובה החיסונית וקצב התיקון הרקמתי ומשפרים את היעילות החיסונית והיכולת לתנגודת לזיהומים אך מפאת קוצר היריעה לא נעמוד על תפקודו היחודי של כל אחד מהחלבונים הנ"ל [10]


חום – רע נסבל או טוב הכרחי ?

מנקודת הראות של ההורה הממוצע חום הינו מזיק הגורם להרגשה כללית רעה ואיבוד ימי עבודה שלא לדבר על אינסוף לוגיסטיקה סביב "מי לא ילך לעבודה היום " או "אמא שלי או אמא שלך " וכדומה. מנקודת מבט רפואית די ברור שהחום אינו תופעת לוואי בלתי רצויה ואם האבולוציה בחרה בעלית חום כתגובה לזיהומים או לבעיות אחרות יש להניח שהיו לה סיבות טובות. עלית חום כתגובה לזיהום נמצאת בכל ממלכת החי ומקיפה יונקים,זוחלים,דו-חיים, דגים ועוד. עובדה זו מכוונת לכך שלמרות בזבוז האנרגיה הכרוך בתהליך הוא נשמר אבולוציונית עקב התועלת הרבה שבו.
מחקרים רבים בחיות הדגימו את עלית התנגודת לזיהומים חיידקיים בזמן עלית חום פזיולוגית. באחד המחקרים הראו החוקרים במודל של זוחל התאמה ישירה בין חום הגוף ובין השרדות כתגובה לזיהום חיידקי מכוון [11]. באותו המחקר הדגימו החורקים גם שהורדת החום מורידה את ההשרדות .
ביונקים הודגם שהעלאת החום הביאה לתנגודת טובה יותר של עכברים לזיהום בהרפס ,בפוליו,בקוקסקי ובוירוס הכלבת אך מנגד לירידה בתנגודת לזיהומים בסטרפ. פנוימוניה. מחקרים שונים בארנבות ובחזירונים הראו שבכל מין מהווה עליית החום יתרון לתנגודת למזהמים מסויימים.
יש לציין שכל הניסויים האלו סובלים מנקודת חולשה מרכזית – עלית החום היא מלאכותית ואינה מלווה ב-APR ולכן קשה להסיק בצורה וודאית מה משמעותו של חום בפני עצמו אך התגובות החיוביות המתקבלות , מחזקות את הרושם שעלית החום מהווה גם לכשלעצמה יתרון אבולוציוני בתנגודת לזיהומים. באופן כללי ניתן להגיד שהניסויים המתוארים עבור זוחלים משכנעים יותר מהניסויים ביונקים .

מה קורה בבני-אדם ? כמובן שלא ניתן לבצע נסויים מסוג זה בבני-אדם עקב חוסר האתיות שבהם אך ניתן לאסוף מידע קליני עבור אנשים שסבלו ממחלות זיהומיות והתנהגות החום בבחולים אלו בזמן הזיהום.
בריינט וחבריו דווחו על 218 חולים בהם נמצאה קורולציה חיובית בין גובה שיא החום והשארות בחיים [12]
מחקר אחר שנערך בילדים חולי אבעבועות רוח הראה על משך הגלדה ארוך של הנגעים בילדים שטופלו בפאראצטמול ביחס לילדים שטופלו בפלצבו [12] . מחקרים אחרים הראו שמשככי חום בזמן זיהום ברינו-וירוס האריכו את משך הפרשת הוירוס בהפרשות האף [14] ועיכבו את יצירת הנוגדנים המגינים [14].
אין בכל העדויות הללו להוכיח שהורדת חום אכן מזיקה בכל סוגי הזיהומים אך אין ספק שהמידע מעורר לחשיבה מחודשת בכל הנושא של הצורך בהורדת חום והשימוש במורידי חום בעידן המודרני.
מהצד השני ניתן לחפש עדויות לאופיו המזיק של החום – למרות שעדויות כאלו הן ספורות ישנם מספר מחקרים המתייחסים לנושא. במחקרים על זיהום חיידקי מסוג גראם-שלילי יש למולקולת ה-LPS תפקיד מפתח. הזרקת חומר זה לחיות מביא לסימני ספסיס ועליה ברמות הציטוקינים השונים כגון IL-1, TNF וכן לחום. התמותה בחיות אילו הראתה קשר ישיר לרמות החומרים השונים שנמצאו בדמם. מחקרים אילו הם בעייתיים מבחינה מתודולוגית וקשה להעריך במדויק את הרלבנטיות שלהם לענין החום.בכל מקרה אין עדות המראה שחום כחלק ממחלת חום לכשלעצמו מביא להחמרה במהלך המחלה.

מדחומים – אילו קיימים ומה בדיוק עושים איתם ?

המינוח מד-חום מתייחס לכל מכשיר המסוגל למדוד חום. הועדה האמריקאית לקביעת מידות ומכשירי ניסוי קבעה שעל מדחום להיות בעל דרגת דיוק של 0.1 מעלות בטווח הטמפרטורות של 37-39 ו-0.2 מעלות בטווח של 39-41 מעלות ו-0.3 מעלות בטמפרטורות העולות על 41 מעלות.
כיום יש בשוק מספר מכשירים היודעים למדוד חום - מדחום כספית , מדחום דיגיטלי, מדחום אינפרא אדום לאוזן, מדחום המשתמש בגבישי קריסטל נוזלים . נעבור על יתרונותיו וחסרונותיו של כל מדחום בקצרה :

מדחום כספית:

יתרונותיו : אמינותו ומחירו הזול. זהו אולי המכשיר המדויק ביותר הקיים היום בשוק.
חסרונותיו : מכיל כספית הגורמת לזיהום סביבתי באופן כללי ומהווה סיכון ספציפי כאשר המדחום נשבר . כיום ההמלצה היא להוציא סוג מדחומים אילו מהמחזור ולא להשתמש בו מסיבה זו. בנוסף לעיתים קריאת התוצאה קשה וכן זמן ההגעה לטמפרטורה מקסימלית הוא ארוך ולפי חלק מהמחקרים שבוצעו יכול להגיע עד ל-5-8 דקות.

החלטה : עולה כיתה אך לא בבית-ספרנו – לא מומלץ בעיקר עקב הרצון להמנע מכספית בקרבת ילדים.

מדחום דיגיטלי :

מדחומים דיגטלים מסוגים שונים קיימים בשוק . כולם פועלים על אותו עקרון. בבסיס עומד טרמיסטור שהינו רכיב המשנה את התנגדותו לזרם חשמלי כתלות בטמפרטורה.

יתרונות : צג פשוט וברור לקריאת התוצאה, זמן מדידה קצר, לא שביר בקלות, מחיר זול.
חסרונות : אין יכולת לדעת מתי אינו פועל כראוי - נטיה לסחיפה של ערכי המדידה .

החלטה : היתרונות עולים על החסרונות. מומלץ אך שווה להחליף אחת למספר שנים.

אינדיקטורים המבוססים על קריסטל נוזלי :

בבסיס מדחומים אילו עומדות מולקולות ארוכות המסובבות סביב עצמן של קריסטל נוזלי. הסיבים הללו משנים את מידת הסיבוב שלהם לפי הטמפרטורה ובכך משתנים אורכי הגל של גלי האור המוסטים מהם. או בעיברית – החומר משנה צבע לפי מידת הטמפרטורה אליה הוא חשוף. השימוש הוא כסרט או דיסקה המוצמד למצח ומשנה את צבעו לפי החום.

יתרונות : קלות מדידה וחוסר פולשנות
חסרונות : אמינות ירודה וחוסר דיוק

החלטה : נכשל - לא עולה לכיתה א

מדחום לשימוש בתעלת האוזן :

התופית הינה מקום מושלם למדידת חום הליבה של הגוף. מחזור הדם של התופית מגיע מהקרוטיד הפנימי ולכן חום התופית משקף די בנאמנות את חום הליבה . המכשירים בנויים מקולט קרינה אינפרא-אדומה המבצע עיבוד של המידע הנקלט מאיזור התופית ופולט תוצאה על צג דיגיטלי.

יתרונות : זמן בדיקה קצר ביותר, בדיקה לא ממש פולשנית, אינה גורמת אי נוחות.
חסרונות: מספר מחקרים הראו מדידות לא מדויקות של סוג מדחומים זה ובחלק מהמחקרים נמצאה שונות הן בין מדידה למדידה והן בין אוזן לאוזן.יש גם שוני בין המכשירים השונים הקיימים בשווקים כשלחלק מהם אמינות טובה ביחס לאחרים כפי שנבדקו בסיטואציות קליניות שונות.מספר מחקרים אחרים הראו שהתצאות אמינות.

החלטה : אופציה למדידת חום אך בעלת דיוק לא ברור . הנטיה האישית שלי היא להתייחס למדידה כ"איכותית" ולא "כמותית".

ואיפה צריך למדוד ?

נסקור את האיזורים השונים בהם מודד המין האנושי חום את יתרונותיהם וחסרונותיהם :

פה :

האיזור הנגיש ביותר . הכיס הקטן שבאיזור מתחת ללשון מסופק ע"י הקרוטיד החיצוני ולכן מהווה מקום טוב למדידת חום הליבה.

יתרונות : נגיש, אמין
חסרונות: דורש שיתוף פעולה של הנבדק ולכן לא טוב בילדים, ניתן להטות את המדידה בעזרת משקאות קרים או חמים (הורים ראו הוזהרתם).

הערה: מוצצים המכילים בתוכם מדחום הם כלי נחמד אך חסר דיוק לחלוטין . מחקרים הראו שרק 10% מהילדים בעלי החום הצליחו להרשים את המכשיר הזה !

פי הטבעת :

הטמפרטורה הנמדדת בשיטה זו היא הגבוהה ביותר מבין שאר המקומות.

חסרונות: המדידה אכן מקורבת לטמפרטורת הליבה אך רק במידה ומדובר במצב של חום קבוע ולא בזמן שינויי טמפרטורה. הטמפרטורה הרקטלית משתנה לאט מאוד בזמן שינויי טמפרטורה סיסטמים כנראה עקב האפקט שיש לצואה המשמשת כ"אוגר חום" (אני יודע,זה נשמע מצחיק אבל מה לעשות זה ככה – הצואה מתחממת וכשהטמפרטורה עולה או יורדת הצואה משמשת כמעין מייצב חום וזה יכול להסיט את מדידת החום) גם במצב של חום קבוע כאשר משווים את המדידה הרקטלית לטמפרטורת העורק הריאתי ניתן למצוא הבדלים.
לסיכום : מקום הבדיקה לא אידאלי והאמינות אינה טובה בעיקר בקצוות הטמפרטורה. בערכי טמפרטורה ממוצעים וחום קבוע זוהי כנראה (למרות הכל) שיטה אמינה מאוד.

בית-שחי :

אחד מהחקרים הראה שרק חמשית מהמדידות שבוצעו בבית השחי הגיעו לשיא הטמפרטוקה לאחר 5 דקות מדידה. מחקר אחר הדגים סטיה משמעותית של תוצאות המדידה ביחס למדידה בפה או ברקטום.

יתרונות –נגישות מקום המדידה וחוסר פולשנות
חסרונות: חוסר אמינות מוחלט ! (מבחנתי חום הנמדד מתחת לבית השחי אינו חום. בנסיון "פרטי" מתחת לפוך בבית מתוך בריאות מלאה הצלחתי לגרום למדחום לעלות ל-38.2) .

עור-התוף :

יתרונות: מקום אידיאלי, לא פולשני , לא כואב, זמן מדידה קצר
חסרונות : מכשיר מדידה בעל אמינות לא ברורה

מה היחס בין הטמפרטורות הנמדדות במקומות השונים ?

טמפרטורת הליבה מוגדרת כטמפרטורה בעורק הפולמונרי ונשווה אליה את שאר מקומות המדידה. הטמפרטורה בפה נמוכה בכ-0.4 מעלות מטמפרטורת הליבה.
הטמפרטורה ברקטום גבוהה ב-0.2 מעלות מטמפרטורת הליבה.
הטמפרטורה באוזן – לא ברור . בחלק מהמאמרים היא נמוכה מטמפרטורת הליבה ובחלק גבוהה ממנה.

האם ניתן לזהות חום בנגיעה במצח ?

הורים רבים בהגיעם לרופא מדווחים על חום מדויק כפי שהם הרגישו במדידת כף יד. המגדילים לעשות טוענים למספרים מדויקים "38.7 דוקטור – אני מכירה את הבן שלי" מספר מחקרים התייחסו לנקודה זו.
כל המחקרים דווחו על כך שאין ביכולתם של ההורים או של הצוות הרפואי לתת הערכה מדויקת של החום במדידה ידנית. מחקר אחד אומנם הראה שניתן להשתמש במדידת כף יד לצורך בדיקת סקר screening)) להערכת קיומו של חום אבל בכלליות ניתן להגיד שחום מודדים במדחום ולא ביד.

ועכשיו לשאלת מליון הדולר מי מספר אחד ?

למעשה ישנם שני חומרים המשמשים כיום לצורך הורדת חום (ושיכוך כאבים) בילדים – הפאראצטמול והאיבופרופן. הפאראצטמול נהנה מעשרות שנים של שימוש וידע מצטבר רב על בטיחותו מחד והסכנות שבו מאידך. לעומתו השימוש באיבופרופן הוא יחסית חדש. כמו כל מטאטא חדש חלק מהמשתמשים בטוחים שהוא טוב יותר אבל האם זה כך ? ואילו תופעות לוואי מדווחות לגבי השימוש באיבופרופן בילדים ? והאם השילוב בינו ובין הפאראצטמול מותר בטוח ויעיל ? בואו ננסה לענות על השאלות הללו אחת לאחת .
(אגב בסקירה זו נתרכז באיבופרופן בלבד – נושא האקמול כבר די מוכר ולא נראה לי שיש צורך לסקור אותו שוב).

איבופרופן – נעים להכיר.

איבופרופן נכנס לשימוש כסירופ בשנת 1986 והשימוש הנרחב יותר החל בתחילת שנות ה-90. הוא זכה לאהדת הציבור וכיום הוא מהווה כמחצית מנפח השוק להורדת חום ושיכוך כאבים בילדים בארה"ב.
התוויתו הרשומה היא שיכוך כאבים והורדת חום וכן כטיפול ב- juvenile idiopathic arthritis.. גיל המינימום המותר לשימוש בחומר זה משתנה ממדינה למדינה.
בצרפת ובאנגליה הוא מותר החל מגיל 3 חודשים למניעת חום שלאחר חיסון בעוד שבשאר אירופה הוא מותר החל מגיל חצי שנה. הפרמקוקינטיקה של החומר בילדים דומה לזו שבמבוגרים למעט המצאותן של רמות נמוכות יותר של האיזומר הפעיל בפלסמה בילדים.יש התאמה בין פעילות החומר ופעילותו ברמות שבין 5-10 מ"ג/ק"ג מסיבות אילו המינון המקובל הינו 20-30 מ"ג/ק"ג/ליום מחולק ל- 3-4 מנות.
יש לשים לב שכשמדובר ב-4 מנות ליום גודל המנה המקסימלי הוא קטן יותר ובחישוב כולל אין לעבור את המינון הטוטלי המומלץ !

מספר מחקרים בדקו את יעילותו של האיבופרופן בילדים ואת יכולתו להוריד חום. מחקרים אילו הראו שהמנה היעילה ביותר להורדת חום היא 7.5-10 מ"ג לק"ג וששיא הירידה בחום חל 3-4 שעות מזמן ניתנת הטיפול.

זהירות- אבופרופן

כמו בכל תרופה אחרת גם הטיפול באיבופרופן אינו חף מתופעות לוואי. חומר זה שייך למשפחת ה-NSAIDS והוא בעל תופעות לוואי הדומות לשאר בני המשפחה. למרות האמור מספר מחקרים הראו שאיבופרופן בילדים גורם לפחות תופעות לוואי ביחס למבוגרים והוא נסבל טוב יותר.

מהן תופעות הלוואי של איבופרופן ומה יכולה לגרום מנת יתר של חומר זה ?

באופן כללי ניתן להגיד שרעילותו של איבופרופן הינה נמוכה ובמחקר שפורסם באנגליה ובדק את כמות ההרעלות ממרשמים של NSAIDS היה האיבופרופן בטוח יחסית לשאר החברים בקבוצה. ממצאים דומים נמצאו גם בארה"ב . לעומת זאת נמצאו מקרים רבים של חשש מהרעלה עקב מתן כמויות שגויות וכ-5% מהפניות למרכז ההרעלות בלונדון בתחילת שנות ה-90 היה על רקע חשש זה.

מנגנון הפעילות במתן מנת יתר הינו דרך עיכוב יצירת הפרוסטה-גלנדינים אליו מתווסף האפקט הנגרם מהצטברות שני המטבוליטים החומציים של האיבופרופן הנקראים 2-hydroxyibuprofen וה-2-carboxy ibuprofen . החלק מהבעיה בהרעלת איבופרופן הוא שרוב החולים אינם חשים בכל סימן למתרחש בגופם.
מחקרים במתנדבים שנטלו מנת-על של 8 גר' באופן חד-פעמי הראו שאין טעם להשתמש בנומוגראם כמו באקמול,המחשב את הסכנה ביחס לרמה בדם. אין קשר בין הרמה הנמדדת בדם לטיפול ובדיקת המטבוליטים בדם עוזרת רק בהוכחת קיומה של מנת יתר ולא משפיעה על הטיפול הקליני.
דיווח של תמותה כתוצאה מהרעלת איבופרופן הינו נדיר ומתוארים רק קומץ של מקרים וברובם מדובר באנשים שהיו בעלי בעיות רקע ונטלו תרופות נוספות. לא ידוע לי על דיווח או תיאור של מקרה מוות מהרעלת איבופרופן בילדים.
כשכבר מדווחים סימנים קליניים מדובר לרוב על סימנים גסטרו-אינטסטינילים כגון : בחילות, הקאות והרגשת אי-נוחות בטנית. אין דיווחים על התכייבויות עקב נטילת מנת-יתר או על תופעות המורגיות.
השפעות כלייתיות : עיכוב האנזים ציקלו-אוקסיגנז גורם לירידה ביצור חומרים מרחיבי כלי-דם באיזור הכליה. כיוון שזהו בדיוק מנגנון הפעילות של איבופרופן שינויים בפזיולוגיה הכלייתית הינם תופעה צפויה בהרעלת איבופרופן.
השינויים בפעילות הכלייתית הם ככל הנראה תלויי-כמות ומתרחשים כנראה בריכוזים של מעל 280/מ"ג/ליטר. יתכן ושינויים בתפקוד הכלייתי מתרחשים גם בריכוזים נמוכים יותר אך הם עדינים מאוד ,קשה לאבחנם ומשמעותם הקלינית איננה ברורה.
כשאי-ספיקת כליות כבר מתוארת היא לרוב חלה במנת יתר מסיבית ומלווה בחמצת מטבולית ואוליגוריה. מצב זה יכול להתרחש בשכיחות גבוהה יותר כאשר יש גורמי רקע נלווים כגון דהידרציה, נטילת תרופות נוספות, מחלת כליה קודמת או זיהום בו-זמני.
השפעות מטבוליות- מתרחשות עקב המטבוליטים החומציים של התרופה. אך אין מחקרים שיטתיים בנושא בילדים.
השפעות על מערכת העצבים המרכזית – טשטוש קל ואף ירידה לא משמעותית בהכרה הן חלק מתופעות הלוואי של מנון יתר . חלק מהחולים התלוננו על טשטוש ראיה וכאבי ראש. סימנים אילו מופיעים ב-20-30 אחוז ממקרי ההרעלה.
תופעת לוואי נוספת הידועה באופן כללי עבור NSAID ופורסמה גם עבור שימוש באיפופרופן בילדים היא העלמות דרכי מרה כבדיות עקב השימוש בתרופה – יש לציין שזוהי תופעה נדירה .
שאלה חשובה מאוד היא בטיחות השימוש באיבופרופן בילדים אסמטיים.בכלליות יש מעט מאוד דיווחים בספרות אודות החמרת אסטמה על רקע מתן איבופרופן.
מספר מאמרים שפורסמו לאחרונה מצביע על בטיחות השימוש באיבופרופן באסטמה ואפילו על הטבה במצבם של החולים שנמצאו תחת טיפול ! [15-17]
שילוב של איבופרופן עם תרופות נוספות כמו למשל פסאודו-אפדרין לא הוכח כגורם לעליה ברעילות,ככל הנראה עקב מנות קטנות של שתי התרופות במחקרים אך בכלליות כדאי להמנע משילובים ליתר בטיחות.

פאראצטמול ואיבופרופן – "היילכו שניים יחד בלתי אם נועדו" ?

הורים רבים מתייחסים להורדת חום באופן נואש לעיתים ומוכנים לנקוט בכל שיטה אפשרית ובלבד להוריד את החום. תפקידו של הרופא הוא כמובן למנוע את "בעת-החום" הנ"ל ולהדריך את ההורים לגבי מהותו ודרכי ההתמודדות המותרים והמקובלים.
הורים רבים מודרכים ע"י רופאים שמותר לשלב תרכובות מבוססות פאראצטמול (אקמול על סוגיו השונים) עם תכשירי איבופרופן (נוירופן,אדויל וכו') כדרך יעילה יותר להורדת חום.
בסקר שנערך במשך 6 השבועות האחרונים כאן באתר כ- 60 אחוז מהרופאים (25 מתוך 41) דיווחו על שימוש במשלב של התרופות הנ"ל בעוד שכ- 40 אחוז (16 מ-41) נמנעו ממנו.
האיבופרופן אושר לשימוש בהורדת חום הילדים רק בשנת 1991 וטרם לכך לא היה השימוש ב-NSAIDS נפוץ,מאז הופסק השימוש באספירין עקב מקרי ה-REYE SYND. לכן אין נסיון רב שנים בשילוב בין התכשירים.
מאמרים רבים עוסקים ביעילות היחסית של שני התכשירים אחד ביחס שני (ובזה נדון מיד ) אך מה לגבי השילוב האם הוא באמת יעיל יותר ? האם הוא בעל סכנות או פוטנציאל לתופעות לוואי שונות ?

שיטות:
נערך חיפוש ב-Medline שכלל את מילות המפתח הבאות :paractamol, acetaminophen ,
ibuprofen,toxic safty,damage, combined,combination ,children.antipyretic.NSAID

נמצאו מספר מאמרים מאמרים העוסקים בשאלה זו, אך רק מחקר מובנה אחד שעסק בשילוב של התרופות אך לא בדק את האפשרות של הרעלה מהשילוב. מספר מחקרים שעסקו בשילוב בין שני החומרים לשיכוך כאבים שלאחר ניתוח עסקו רק בפן של הכאב ולא בסכנות ולא הוסיפו כל ידע בנושא ועקב המדגם הקטן והעובדה שדובר בילדים בריאים וללא חום לא ניתן להתרשם מהם כתשובה לשאלה שבפנינו.
נמצאו 4 מקורות שעסקו בנושא ושלדעתי ממצים את הידע הנוכחי :

המקור הראשון משנת 1998:
J pediatr. November 1998 Volume 133 Number 5 : Combined antipyretic therapy: Another potential source of chronic acetaminophen toxicity.

מכתב ממרכז להרעלות בנושא שילוב פאראצטמול ואיבופרופן. לדברי המחברים יש שני פנים לבעייתיות שבנושא , האחד הבלבול הרב שעלול להיווצר בין זמני הלקיחה והמינונים השונים של שני התכשירים המהווה פוטנציאל להרעלה. הפן השני הינו האינטראקציה בין שני החומרים.
הכותבים מצאו שני מאמרים משנות ה-70 המוקדמות שבדקו את השילוב כשיטה להורדת חום. השילוב לא עסק באיבופרופן אלא באספירין ולכן לא ברורה משמעות המחקרים הנ"ל. במחקרי חיות הוראה שחלה עליה ברמת האספירין בדם בשלוב עם אצטאמינופן והרעיון לשילוב בין שני החומרים נזנח לזמן ארוך.
יש לציין שאין בשום מקור רשמי של ה-FDA הנחיה המאפשרת שילוב כזה וה-FDA אינו תומך בו בכל דרך שהיא.

המקור השני :
מאמר ותגובה למאמר מעיתון ה-PEDIATRICS. :
Mayoral C, Marino R, Rosenfeld W, Greensher J Alternating antipyretics: is this an alternative? Pediatrics. 2000; 105:1009-1012
התגובה: : PEDIATRICS Vol. 108 No. 5 November 2001, pp. 1236-1237
המאמר עצמו שולל את השימוש בשילוב של שני החומרים ביחד או בצורה אלטרנטיבית. המאמר מראה שאין כל יעילות בשילוב תרופתי זה מעבר ליעילות של כל תרופה בנפרד.
בתגובה מביא המחבר תיאור מקרה של אי ספיקת כליות חריפה ככל הנראה עקב השילוב של שתי התרופות בילדה עם סימני יובש קל. תגובה נוספת מצביעה אף היא על הסכנה של נזק טובולרי על רקע השילוב בין שני החומרים כשמדובר לא רק בהשפעת האיבופרופן על הזילוח הכלייתי אלא גם בהרעלה "כרונית" של פאראצטמול במדולה הכלייתית וכן של מטבוליטים אוקסידטיבים שלו,שבחוסר חמצן חלקי,הנגרם עקב הירידה בזילוח על רקע השימוש באיבפרופן,גורמת לנזק כלייתי. הבעיה העלולה להפוך משמעותית יותר בתנאי צחיחות.

המקור השלישי :
E Purssell Archives of Disease in Childhood 2004;89:89-90 Fever phobia revisited

סוקר בקצרה את נושא "בעת-החום" וממליץ להזהר מאוד בנושא השילוב עקב שני מקרים המדווחים בספרות אודות אי-ספיקת כליות שאירעה עקב השימוש במשלב של שני החומרים עם הפניות לספרות.

מקור רביעי :
Lesko SM, MPH*,. O'Brien L.K, Schwartz B, Vezina R,. Mitchell A.A, Invasive Group A Streptococcal Infection and Nonsteroidal Antiinflammatory Drug Use Among Children With Primary Varicella . PEDIATRICS Vol. 107 No. 5 May 2001, pp. 1108-1115
במאמר זה נסקר השימוש במורידי חום בזמן תחלואה באבעבועות רוח. הושוותה הבטיחות של פאראצטמול ואיבופרופן. סה"כ היו שתי התרופות בעלות פרופיל בטיחות דומה ולא נבדלו אחת מהשניה. אבל היה הבדל במספר ההורים שנתנו את התרופות השונות כנראה לאור תפישת ההורים את חומרת מחלתו של הילד.ממצא מענין נוסף שמתואר במחקר זה ופה קבור הכלב, הוא מציאת שכיחות יתר לזיהומים סטרפטוקוקלים רקמתיים (פצאיטיס) בזמן טיפול משולב בפאראצטמול ואיבופרופן !
יתכן ומדובר בעובדה הנובעת מכך שילדים אילו היו חולים יותר ולכן פנו ההורים לשילוב או בגלל השילוב עצמו – אין מספיק נתונים במחקר על מנת להבדיל ביו שתי האפשרויות והמחברים אינם מסבירים מנגנון אפשרי לתופעה זו. בכל מקרה זוהי תצפית "מטרידה" הדורשת את תשומת-הלב.

לסיכום :

בהתחשב בכל האמור לגבי תופעת החום במחלות זיהומיות והעובדה שחום אינו מזיק לכשלעצמו, לדעתי (ואין לי מושג האם יצא נייר עמדה כלשהו ממשרד הבריאות בנושא זה בארץ) לאור חוסר ההוכחות ליעילות מוגברת בהורדת חום בשילוב של שני החומרים ולאור האפשרות לתופעות לוואי קשות (גם אם נדירות),אין מקום לצורת טיפול זו בחום,כאב או לכל צורך אחר.לא כל שכן כאשר מדובר בילד או ילדה הלוקים בצחיחות ברמה כזו או אחרת . המלצה על שילוב תרופתי בין שני מורידי החום היא למעשה "כניעה" לפובית החום של ההורים ואין מאחוריה שום בסיס הגיוני או בסיס המוכח מחקרית.

אשמח לתגובות .....

ועכשיו לשאלה הגדולה – מי מספר 1 ?

יש מספר מאמרים שניסה לבדוק ע"י מטא-אנליזות מי משני החומרים יעיל יותר . האחרונה שבהם יצאה לא מזמן [17-21]. בכולם נמצא דמיון רב ביעילות שני החומרים אבל האיבופרופן הראה הורדת חום לטווח ארוך יותר בעוד התגובה לפאראצטמול היתה מעט מהירה יותר אך קצרה יותר . ניתן לסכם שאם יש פה ניצחון הרי הוא לטובת האיבופרופן אבל על חודו של קול .

לסיכום : חום הינו תופעה הקשורה למנגנוני ההגנה של הגוף בזמן תגובה חיסונית כנגד זיהום או כחלק מתגובה חיסונית במצבים אוטואימונים. החום כשלעצמו אינו מהווה סכנה כלשהיא. מדידת החום האידאלית כיום (לדעתי לפי הנתונים שהובאו) היא ע"י מדחום דיגטלי בפה או בטוסיק. שאר הצורות יכולות לתת תוצאות לא לגמרי אמינות. הורדת חום בילדים יכולה להעשות בעזרת פאראצטמול או איבופרופן.שני החומרים טובים ובטוחים כאשר משתמשים בהם תחת התוויות השימוש המומלצות. אין מקום לטיפול משולב בשני חומרים אילו וטיפול מסוג זה עלול לחשוף את הילד המטופל לתופעות לוואי.

תם ונשלם - בריאות ואושר למי שהגיע עד הלום – תגובות והערות יתקבלו בברכה


ביבליוגרפיה :

1) Majno G. The healing hand : Man and wound in the ancient world. Cambridge , Mass: Harvard University Press; 1975:57
2) כילח
3) Atkins E. Fever: its history, cause and function. Yale J Biol Med 1982;55:283-287
4) Wunderlich C.R.A. Das verhalten der eigenwarme in krankenheiten. Leipzig, Germany: Otto Wigard; 1868
5) NG hong kong
6) Mackowiak PA, Wasserman SS, Levine MM.A critical appraisal of 98.6 degrees F, the upper limit of the normal body temperature, and other legacies of Carl Reinhold August Wunderlich. JAMA. 1992 Sep 23-30;268(12):1578-80.
7) IUPS Thermal Commission. Glossary of terms for thermal physiology.second edition .Pflugers Arch. 1987;410:567-587.
8) Machowiak P.A. ,Wasserman S.S. Physician perceptions regarding body temperature in health and disease. South Med J 1995;88:934-938.
9) Mackowiak PA, Boulant JA. Fever's glass ceiling. Clin Infect Dis. 1996 Mar;22(3):525-36.
10) Mackowiak P.A Concept of fever Arch int med 1998;158:1870-1881
11) Kluger M.J, Ringler D.H, Anver M.R. Fever and survival. Science 1975;188:166-168.
12) Bryant R.E , Hood C.E.,, Koening M.G Factors affecting mortality of gram-negative rod bacteremia. Arch Inter Med 1971;127:120-128.
13) Dorn T.F, DeAngelis C., Baumgardner R.A.et al. Acetaminophen : more har, than good for chicken-pox ? J Pediatr 1989;114:1045-1048
14) Graham M.H. , Burrel C.J., Douglas R.M. et al. Adverse effect of aspirin,acetaminophen and ibuprofen on immune function,viralo shedding and clinical status in rhinovirus-infected volunteers. J infect Dis. 1990;162:1277-1282.
15) Kauffman RE, Lieh-Lai M .Ibuprofen and increased morbidity in children with asthma: fact or fiction? Paediatr Drugs. 2004;6(5):267-72
16) Kader A, Hildebrandt T, Powell C. How safe is ibuprofen in febrile asthmatic children? Arch Dis Child. 2004 Sep;89(9):885-6
17) Lesko SM, Louik C, Vezina RM, Mitchell AA. Asthma morbidity after the short-term use of ibuprofen in children. Pediatrics.2002; 109(2)
18) Perrott DA, Piira T, Goodenough B, Champion GD Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever: a meta-analysis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2004 ;158(6):521-6.
19) Goldman RD, Ko K, Linett LJ, Scolnik D. Antipyretic efficacy and safety of ibuprofen and acetaminophen in children. Ann Pharmacother. 2004;38(1):146-50.
20) Purssell E. Treating fever in children: paracetamol or ibuprofen? Br J Community Nurs. 2002;7(6):316-20.
21) Wahba H. The antipyretic effect of ibuprofen and acetaminophen in children. Pharmacotherapy. 2004;24(2):280-4.

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית