כשלפנדות כואב הגרון

יוסי רימר, עודד גלזר
מח' ילדים בי"ח בני ציון,חיפה

אבסטרקט :
זיהומים הנגרמים מהדבקה בחיידק הסטרפטוקוק מקבוצה A ביתא-המוליטי (GABHS) נפוצים מאוד בגיל הילדות וגורמים לדלקת לע אופיינית. תגובה חיסונית של יצירת נוגדנים כנגד אנטיגנים חיידקיים לדוגמא Streptolysin O (ASO) , Deoxyribonuclease B (DNase-B) ואחרים, עלולה ליצור תגובת צילוב (Cross-reaction) עם מספר רקמות בגוף ולהביא ל-Post-streptococcal glomerulonephritis (PSGN), קדחת השיגרון וביטוייה העצבי - מחולית על שם סידנהם . בשנים האחרונות הגדירו מספר חוקרים תת-אוכלוסיה של ילדים המראה תופעות לוואי נוירופסיכיאטריות כתוצאה מזיהום ב-GABHS אך איננה סובלת מתופעות הלוואי האחרות שתוארו. קבוצה זו כונתה בשם Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with group A Streptococcal Infection PANDAS- .בסקירה זו נעמוד הידוע אודות קבוצת חולים זו ועל הקשיים האבחנתיים והטיפוליים הנגזרים ממידע זה .

פתיח :
ויכוחים לוהטים מעל גבי הירחונים המובילים בשטח רפואת הילדים אינם חזיון נפוץ. השנה פורסמו מאמרים בנושא PANDAS כמעט בכל ירחון ילדים המכבד את עצמו כשבחלק מהירחונים נשללה קיומה של התופעה בעוד האחרים תמכו בקיומה והביאו עדויות לקיומה. במאמר זה נסקור את הסינדרום המדובר ובסיום יובאו המאמרים האחרונים משנת 2004 והמסקנות העולות מהם.

הקדמה :
הקשר בין זיהום בחיידקי GABHS ותחלואה נוירופסיכיאטרית נצפה כבר בידי OSLER בשנת 1894 כשתיאר שינויי התנהגות בילדים שלקו במחולית ע"ש סידנהאם (מ"ס) [1]. תאורי מקרה ספורים של הפרעות התנהגותיות מסוגdisorder Obsessive-compulsive OCD , טיקים או תסמונת ע"ש טורט (ת"ט) שהחלו בסמיכות לזיהום ע"י GABHS פורסמו בספרות לאורך השנים [2,3] והביאו למחקר יסודי ומקיף אחר הקשר האפשרי בין זיהום בחיידקי GABHS והפרעות התנהגות אילו ואחרות בגיל הילדות [4]. מחקרים ראשוניים הראו שמעל ל70%- מחולי מ"ס מציגים גם הפרעות OCD [6,5]. מאוחר יותר הוכח שישנה התאמה בין חומרת המחולית וקצב החלמתה וחומרת הפרעת ההתנהגות שנלוותה לה [7,5] . תצפיות נוספות הראו שהפרעת ההתנהגות התרחשה בטרם הופיעה המחולית ולכן ניתן לשלול את האפשרות שהפרעת ההתנהגות מתרחשת עקב המגבלה הפיזית הנגרמת ממנה [8]. עובדה מעניינת היא שתנועות דמויות–מחולית (אך לא מ"ס) נמצאו בשליש מהילדים שאובחנו כלוקים ב-OCD .
במהלך איסוף עדויות אלו הבחינו Swedo וחבריה בתת-קבוצה של ילדים שהציגו הפרעות התנהגות מסוג OCD ,ת"ט וטיקים, שהופיעו בקשר זמני הדוק עם זיהום חריף בחיידקי GABHS ,לקבוצה זו הוצע השם PANDAS- Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections [8]. הקשר האפשרי בין מחלה זיהומית והפרעות התנהגות משך את תשומת ליבם של התקשורת ,עולם הרפואה וכן של הלוקים בהפרעות אלה, עקב ההשלכות העמוקות שיש לעובדה הן על הבנת התהליכים הפתופיזיולגים של הפרעות התנהגות אלו והן על הטיפול בהן.
OCD בגיל הילדות :
שיעור הלוקים בהפרעת התנהגות מסוג OCD במתבגרים ומבוגרים הוא 2-3% לעומת 4% בגיל הילדות. ישנם שני שיאי הארעות הראשון סביב גיל 10 והשני סביב גיל 21. בנים מהווים 75% מאוכלוסית הסובלים מ-OCD בילדות אך רק 50% מהסובלים מ-OCD בגיל המבוגר. תחלואה פסיכיאטרית נלווית להפרעת ההתנהגות היא שכיחה ביותר ובכ-90% מהילדים והמתבגרים הסובלים מ-OCD ניתן לזהות הפרעות נלוות שהשכיחה מהן היא מסוג ת"ט [9].
אובססיביות מתבטאת כמחשבות דמיונות ודחפים שאינם ניתנים לשליטה הנתפסים ע"י החווה אותן כמטרידות והגורמות לו להגשת מצוקה לחץ וחרדה. קומפולסיביות מוגדרת כהתנהגות בעלת רכיב של פעולה חוזרת מוטורית כגון שטיפת ידיים, סידור, בדיקה או פעילות חשיבתית כמו ספירה או תפילה המבוצעת לצורך הפחתת הלחץ והחרדה הנובעות מהרכיב האובססיבי ולא לצורך מטרות של הנאה או רווח אישי [10]
ב-OCD של גיל הילדות ההפרעות האובססיביות השכיחות ביותר מתמקדות בחידקים וזיהום וכן בפחד לשלומו של החולה ולסובבים אותו וכן עיסוק במוטבים דתיים.הפרעות הקומפולסיביות השכיחות הן שטיפת ידיים מוגזמת, בדיקות חוזרות או ספירה חוזרת של עצמים והשלטת סדר.
הטיפול המקובל ב-OCD בחוסמי משאבות סרוטונין וטיפולים התנהגותיים המביאים לשיפור ב-75% מהחולים אך בחלק גדול מהמקרים ההטבה חלקית בלבד ולא מלאה. בהפרעות טיק ו-ת"ט מהלך המחלה הבסיסי נוטה להחמרות ותקופות רגיעה וטיפול נוירולפטי מקל על הסימנים בזמן החמרה אך אינו גורם להעלמותם המוחלטת. למרות המחקר המרובה שנערך בנושא OCD וטיקים של גיל הילדות לא נמצאו גורמים אתיולוגים לתחלואה זו. מחקרים אפידמיולוגיים רבים ניסו לעמוד על משמעותם של גורמים תורשתיים וסביבתיים בילדים הלוקים בהפרעות התנהגות אילו. מחקרים אלו ,שלא יפורטו כאן, מצביעים על כך שאוכלוסית הילדים בעלי OCD או טיקים או שילוב של השניים איננה אחידה וניתן למצוא בה מאפיינים הן למרכיבים סביבתיים והן למרכיבים תורשתיים [11].
PANDAS:
ב- 1994 הציעו Swedo וחבריה מנגנון אוטואימוני העומד בבסיס חלק מההפרעות התנהגות אלו [4] , בהתבסס על מחקר שנערך בילדים שחלו ב-מ"ס בשילוב עם הפרעות ההתנהגות הנ"ל וכן בעקבות מחקרים שניסו לבדוק את מהותה של הפגיעה המוחית ב-מ"ס. מעט מאוחר יותר במהלך מחקר פרוספקטיבי שנערך ב-NIMH-National Institute of Mental Health נמצאה תת קבוצה של ילדים בעלי הפרעות התנהגות מסוג טיק/OCD שהראו קשר הדוק לזיהומים סטרפטוקוקלים [12,8]. לקבוצה זו איפיונים יחודיים : הפרעת ההתנהגות הופיעה בגיל טרום-התבגרותי בניגוד לגיל השכיח .הופעת הפרעת ההתנהגות היתה חדה וניתן היה לשחזר במדויק את זמן תחילת ההפרעה.הפרעת ההתנהגות לוותה ברכיבים נוירולוגים נוספים כגון הפרעת פעילות יתר מוטורית וכן תנועות דמויות-מחולית. במעקב ארוך טווח התאפיינה הפרעת ההתנהגות בתת-אוכלוסייה זו במהלך לא יציב שכלל החמרות והפוגות לסירוגין.
לאור הממצאים המאפיינים ילדים אלו הוצעה אבחנה המתבססת על קיומם של חמישה קריטריונים המייחדים תת קבוצה זו ומשקפים את ההנחה שילדים אילו סובלים מתחלואה שבבסיסה מנגנון אוטואימוני ופתופיזיוליגיה בעלת קוים דומים לזו של מ"ס והשונה מהתחלואה הנוירופסיכאטרית השכיחה (ראה טבלה 1).
1) המצאות הפרעת התנהגות מסוג OCD ת"ט או טיקים – לפי ההגדרות המקובלות ב-DSM-IV [10]
2) התחלת סימנים בגיל קדם התבגרותי – כשהגיל המדויק נע בין גיל 3 לתחילת ההתבגרות אך לרוב סביב גיל 7 בניגוד ל-OCD של גיל הילדות המתחיל לרוב בגילאים מבוגרים יותר.
3) שנויים בחומרות הסימנים לאורך הזמן-תחילת הסימנים לרוב חדה ודרמטית כשבין אירועי ההחמרה חלה רגיעה משמעותית בסימנים ולעיתים אף העלמותם וזאת ללא טיפול יעודי לסימנים הנוירופסיכיאטרים.
4) קשר עם זיהום ב-GABHS – על קשר זה להיות תלוי בזמן –לדוגמא דלקת גרון חדה ומוכחת ע"י משטח בימים שטרם הופעת התחלואה הנוירופסיכיטרית. לחילופין הוכחה סרולוגית בעזרת כייל נוגדנים גבוה כנגד אחד מהנוגדנים הניתן לבדיקה – לדוגמא ASO, או עליה משמעותית של כייל זה סביב הופעת הסימנים הנוירופסיכיאטרים. יש לציין שבדומה ל-מ"כ הופעת הסימנים עלולה להיות בעיכוב ניכר ביחס לזיהום החיידקי, עד 9 חודשים באירוע הPANDAS- הראשון, אך החמרות כתוצאה מזיהומים חוזרים יראו לרוב קשר זמנים הדוק יותר. כמו-כן יש לזכור שמצבי עקה כגון חום עייפות והמחלה עצמה עלולים לגרום החמרה בסימני התחלואה הנוירופסכיאטרית ולכן יש לוודא שמצב העקה עצמו אינו הגורם הישיר להחמרה בסימנים [13].
5) קשר לתחלואה נוירולוגיות – בזמן הופעת הסימנים או הופעת החמרה לחולים בדיקה נוירולגית לא תקינה.יתר פעילות מוטורית המלווה לעיתים בתנועות דמויות-מחולית או טיקים תנועתיים וקוליים שכיחה במיוחד. יש לציין שגם לילדים בעלי OCD ראשוני, לעיתים, בדיקה נוירולוגית תקינה בזמן תקופות של נסיגה וכן שהמצאות מחולית מצביעה על מ"כ ולא על PANDAS –להבדלה זו בין שני המצבים חשיבות גדולה בהקשר הטיפולי כפי שיצוין בהמשך.
מאפייני חולי PANDAS :

תת-קבוצת חולי ה-PANDAS אינה מתאפיינת דמוגרפית באופן השונה מהותית מקבוצת חולי ה-OCD של גיל הילדות בכללה, אולם ניתן להצביע על מספר מאפיינים המייחדים את תת-קבוצה זו ועשויים לתמוך באבחנה.
בנים נמצאו כחשופים יותר לחלות ב-PANDAS ביחס של 2.6:1-1.4 ביחס לבנות כשבגיל צעיר מ-8 שנים היחס אף גבוה יותר 4.7:1 [8,14]. הגיל הממוצע להופעת הפרעות ההתנהגות היה צעיר ונע סביב 6-7 שנים ,גיל הצעיר בכשלוש שנים מהממוצע הכללי בילדים הסובלים מ-OCD.במחקר אחד כחצי מהחולים דיווחו על OCD כסימן ראשון לתחלואה והמחצית השניה דיווחה על טיק כהסתמנות הראשונה. בכ80%- מהמקרים נמצאו שתי סוגי הפרעות ההתנהגות בחולים [8].במחקר אחר בכל הילדים נמצאה הפרעת OCD אך רק בשליש הפרעה מוטורית [14]. אף אחד מילדים אלו לא הראה סמני מחולית אמיתית אך בחלקם הופיעו תנועות דמויות מחולית כשבמחציתם היו התנועות מודגשות, בחמישית חומרת התנועות הוגדרה כבינונית ובשאר קלה ,התנהגותן לאורך הזמן דמתה לחומרת הסימנים האחרים במחלה [8].
בחולים ש-OCD היתה התייצגותם הראשונית ההתנהגות השכיחה היתה שטיפת ידיים חוזרת ובדיקות חוזרות וכן דחיפות ותכיפות במתן שתן בשעות היום (ללא עדות לזיהום בבדיקות מעבדה). חומרת הסימנים האובססבים-קומפולסיביים היתה בינונית כפי שהיתה גם חומרת הטיקים הקוליים והתנועתיים. שינויי התנהגות נוספים נמצאו בתאחיזה להפרעות ההתנהגות השכיחות הנ"ל, תחילתם של שינויי התנהגות אלו היתה חדה אף היא וחומרתם השתנתה בהתאם לשינויים (החמרות והטבות) שחלו בהפרעות המרכזיות. הפרעת קשב ופעלתנות יתר (שלא היתה ידוע קודם לכן) – ADAD-attention deficit and hyperactive disorder נמצאה ב 40% מהילדים, בנוסף נמצאו חוסר יציבות רגשית (66%) , דכאון (42%), חרדה מפרידה מהורה (46%), הפרעות שינה שונות (50%), התנהגות לא תואמת לגיל, פוביות שונות ועוד [8,14].
הקשר בין זיהום ב-GABHS והפרעות התנהגות בחולי PANDAS:
אימות הקשר בין תחלואה וזיהום ב-GABHS הוא בעל חשיבות גדולה במיוחד מאחר וקשר זה נמצא בבסיס הגדרת המחלה ומכאן הצורך להוכחה חד משמעית לאמיתותו. האמצעים השכיחים והמקובלים כיום להוכחת זיהום ב-GABHS הינם משטח לוע וסרולוגיה כנגד מספר אנטיגנים סטרפטוקוקלים. השכיחה מבין בדיקות הסרולוגיה היא הבדיקה לכייל נוגדני ASO ,כייל ASO חיובי אינו מהווה הוכחה לזיהום סטרפטוקוקלי לאור השכיחות הרבה של ממצא זה באוכלוסיית הילדים בגיל המדובר וכן כיוון שכייל הנוגדנים יכול להישאר ברמה גבוה גם חודשים לאחר זיהום. מסיבה זו יש להראות שכייל הנוגדנים נמצא במתאם חיובי ועולה עם החמרה בסימנים וכן ששיפור בסימנים מתבטא בירידת כייל הנוגדנים ,על מנת שניתן יהיה להשתמש באמצעי זה כהוכחה לקשר בין זיהום והפרעות התנהגות [8].
במחקרים שנערכו אומת הקשר בעזרת דיווחי הורים, סקירת התיק הרפואי של הילדים, תרביות לוע, משטח לוע מהיר לזיהוי אנטיגנים חיידקיים וסרולוגיה אך לא בכל מקרי ההחמרה נמצא קשר לזיהום ב-GABHS .עם זאת בכל הילדים נמצאה לפחות החמרה אחת בקשר הדוק לזיהום סטרפטוקוקולי. תרביות לע היו האמצעי השכיח ביותר להוכחת זיהום ב-GABHS. יש לציין שהמחקר הפרוספקטיבי [8] שבוצע הראה שדלקות הלוע הסטרפטוקקוליות שבעקבותיהם פרצה המחלה היו לרוב קלות ולא הראו תפליט או הגדלת בלוטות צואריות, תופעה דומה נצפתה בעבר גם בילדים שסבלו ממחלת לב שיגרונית [15]. כמו כן הראה מחקר זה שחומרות הסימנים הנוירופסכיאטרים תאמה למספר זיהומי הלע שעבר החולה מאז לידתו כשבילדים בעלי מספר זיהומים גדול בטרם חלו ב-PANDAS חומרת הסימנים היתה חזקה יותר ומספר החזרות של התופעה רבות יותר. רוב הילדים שזוהו כסובלים מ-PANDAS זוהו בחודשים ספטמבר עד אפריל ,בחודשים אלו נמצאת רוב התחלואה הסטרפטוקוקלית באיזורים בהם בוצעה הבדיקה.
ההשערה האוטואימונית :
המנגנון המוצע לפתופיזיולוגיה הגורמת ל-PANDAS דומה לזו המוצעת עבור מ"ס. בעקבות זיהום GABHS מתחילה יצירת נוגדנים כנגד אנטיגנים סטרפטוטקוקלים הדומים מולקולרית, בפרטים בעלי המטען הגנטי המתאים, לאנטיגנים הקיימים ברקמה העצבית המוחית .נוגדנים אילו יוצרים תגובת צילוב עם האנטיגנים העצביים בעיקר באזור גרעיני הבסיס. תגובה זו מביאה ליצירת דלקת מקומית הגורמת להופעת הסימנים הנוירופסיכיאטרים ב-PANDAS, או למ"ס באוכלוסיית הסובלים ממחלת לב שיגרונית . ההבדל בין שתי האוכלוסיות החולים הנ"ל נובע לפי השערה זו ממספר מרכיבים: האפיטופ באיזור גרעיני הבסיס כנגדו מתרחשת התגובה האימונית, עוצמת התגובה האימונית כנגד אותו אפיטופ, משך הזמן של התגובה האימונית, בשלות מערכת החיסון והשלב הנוירו-ההתפתחותי בו נמצא הילד בזמן הפגיעה, או שילוב של כל הנ"ל. מספר עדויות הן אנאטומיות והן הדמייתיות תומכות במנגנון זה. נמצאה זהות באיזורי המח המעורבים בפגיעה במ"ס ת"ט ו-OCD בנתיחות שלאחר המוות ובבדיקות הדמיה שנערכו בילדים חולי מ"ס וילדים הסובלים מ-OCD או ט"ס כרוניים, כשעיקר הפגיעה מתמקדת לאיזור גרעיני הבסיס. בהדמיית CT ו-MRI בילדים שלקו ב-OCD חד, נמצאו נפחים מוגדלים של איזור גרעין caudate לעומת נפחים מופחתים בילדים שסבלו מ-OCD כרוני. ממצאים אילו פוענחו כדלקת חדה בזמן התחלת המחלה הגורמת ללחץ על כלי הדם המספקים את גרעיני הבסיס ומובילה לנמק מקומי המתבטא בהדמיה כאיבוד נפח באיזורים הפגועים [9]. מחקרים דומים שבוצעו בחולי PANDAS הראו נפחים גדולים של גרעיני הקאודט הפוטמן והגלובוס פאלידום אך לא של התלמוס [16]

ב-1976 הראה Husby שלילדים הסובלים מכ"ס רמה גבוה של נוגדנים כנגד גרעיני בסיס [17] נוגדנים אילו הגיבו גם עם אנטיגנים של חיידקי GABHS. עובדה זו העלתה את ההשערה שמ"ס הינה מחלה בעלת בסיסי אוטואימוני. מספר מחקרים בחנו את התגובה הסרולוגית בחולים הסובלים מת"ט ו-OCD המחקרים הנוכחיים הדגימו נטייה לרמות נוגדנים גבוהות כנגד תאי עצב בחולי מ"ס ,ת"ט ו-PANDS בהשוואה לנבדקים בריאים [9,16]. בנוסף הראה אחד מהמחקרים הנ"ל יחס ישר בין כייל הנוגדנים וחומרת התסמינים הספציפיים למחלה הנבדקת [18]. יש לציין שב-20-40% מהנבדקים הבריאים נמצאו נוגדנים דומים,משמעותם של נוגדנים אילו אינה ברורה.

עדות נוספת לאתיולוגיה האוטואימונית בעומדת בבסיס המחלה מגיעה מנוגדן בשם D8/17 ומחלבון המטרה שלו -סמן מולקולרי של לימפוציטים מסוג B הידוע אף הוא בכינוי D8/17 ותפקידו עדיין אינו ידוע [19]. סמן זה העובר ככל הנראה בתורשה אוטוזומלית רצסיבית ונמצא כמעט ב-100% מהחולים במחלת לב שיגרונית,ו- 89% מהחולים בכ"ס לעומת המצאות של עד 17% באוכלוסית הבקורת [9]. לאחרונה נמצא סמן זה באחוזים גבוהים המתקרבים ל-100% מחלת לב שגרונית של הילדים הסובלים מ-OCD של גיל הילדות ו-ת"ט וכן 85% מהילדים שחלו ב-PANDAS [20].יש לציין ששכיחות סמן זה במחלות אוטואימוניות אחרות כגון זאבת אדמנתית, מחלת פרקים שגרונית טרשת נפוצה או PSGN היא נמוכה ולא שונה מהשכיחות באוכלוסיה הרגילה [9]. כייל גבוה של נוגדנים כנגד D8/17 נמצא בחולי מחלת לב שגרונית ובמידה פחותה בבני משפחותיהם בהשוואה לאוכלוסית בקורת. רמות גבוהות של הנוגדן כנגד D8/17 נמצאו בילדים חולי PANDAS ובאופן כללי בילדים עם OCD או הפרעות טיקים. במדגם שנערך בילדים בעלי הפרעה אוטיסטית התבטאות הסמן D8/17 תאמה קוי התנהגות קומפולסיביים [13].
לאור השערת הבסיס החיסוני להפרעות הנוירופסכיאטריות ב-מ"ס וב-PANDAS בוצעו מספר מחקרים בהיקף קטן לגבי טיפול בדיכוי מערכת החיסון בהתייצגות חריפה של מ"ס ושל PANDAS [16]. הגדול מבין מחקרים אילו בדק שני תוואי טיפול האחד בעזרת שחלוף פלסמה ((plasma exchange והשני בעזרת הזלפת נוגדנים תוך ורידיים (IVIG) בחולי PANDAS.טיפולים אלו נבחרו עקב בטיחותם היחסית ויעילותם במספר מחלות שבסיסן אוטואימוני בגיל הילדות [21]
30 ילדים השתתפו במחקר מהם 19 בנים ו-11 בנות. המחקר בוצע בצורה אקראית כפולת סמיות כשהילדים חולקו לשלוש קבוצות טיפול בנוגדנים, שחלוף פלסמה או הזלפת אינבו תוך ורידית. בשתי קבוצות המטופלים אך לא בקבוצת האינבו נצפה שיפור ניכר בתסמיני ה-OCD בחרדות בדכאון ובחוסר היציבות הרגשית וכן בתפקוד הכולל של הפרט.בהפרעות הטיקים נצפה שינוי לטובה בקבוצת שחלוף הפלסמה אך לא בקבוצת הזלפת הנוגדנים. השיפור בקבוצת שחילוף הפלסמה החל לרוב בתום השבוע הראשון לטיפול בעוד שבקבוצת הזלפת הנוגדנים נצה השיפור החל מהשבוע השלישי לאחר תחילת הטיפול. גם בהערכה שבוצעה כשנה מתחילת הטיפול היה הרושם הקליני של עורכי הניסוי לתוצאות טובות יותר בכל המדדים בקבוצת שחלוף הפלסמה לעומת קבוצת הזלפת הנוגדנים ובעיקר בילדים שסבלו מ-OCD. סה"כ 80% מהחולים שטופלו באחד מהטיפולים הממשיים הראו שיפור כשנה לאחר הטיפול וחומרת התסמינים שחוו לאחר שנה היתה תת-קלינית, עובדה זו מרשימה במיוחד בהתייחס למהלך המחלה הרגיל במקרי OCD של גיל הילדות שבו פחות משליש מהחולים מראים שיפור בעל משמעות קלינית. חוסר השיפור המוחלט בקבוצת האינבו במחקר זה היה צפוי לאור מחקרים קודמים שהראו שטיפול זה אינו מקל בסובלים מ-OCD.
עם זאת מעלה המחקר מספר תהיות – לאור השערת האוטואימוניות היה ניתן לצפות ליחס ישר בין הטיפול לבין השיפור הקליני בסימנים למרות זאת רוב הילדים במחקר לא הראו יחס מסוג זה.,יתכן שהסיבה הינה הצורך בזמן להפחתת הדלקת הקיימת באיזור גרעיני הבסיס בזמן תחילת הטיפול. כמו-כן לא מסבירה ההשערה החיסונית מדוע חלה החמרה כה מהירה בסימנים בזמן זיהום בעוד שרמות הנוגדנים הן עדיין נמוכות. המנגנון המדויק בו גרמו שני טיפולים אילו לשיפור הקליני אינו ברור ודורש מחקר רב נוסף אך מהמחקר עולה שאיוך חיסוני משפיע על התוצאות ארוכות הטווח בחולי PANDAS ומהווה חיזוק משמעותי להוכחת הבסיס האימוני העומד בבסיס המחלה.
הקשר המשפחתי :
בדיווח שפרסם לאחרונה ועקב אחר 40 ילדים שהראו הפרעות תנועה והתנהגות לאחר זיהום לע עם GABHS (22) נמצא של-25% מהם היה קרוב משפחה מדרגה ראשונה שסבל מהפרעת תנועה כלשהיא- מ"ס , ת"ט או טיקים. ל-27% מהילדים היה קרוב משפחה מדרגה ראשונה שסבל מתסמונת כגון OCD , היפר-אקטיביות,חרדה וכו'. ב-20% מהילדים היה קרוב משפחה מדרגה ראשונה שאובחן כסובל מאחד הסיבוכים שלאחר זיהום ב-GABHS המזוהים עם PANDAS או RF. למרות שנראה שהסיבה לשחיכות יתר זו עלולה להיות עקב גנטיקה התורמת לפגיעותן של משפחות אילו לזיהומים סטרפטוקוקלים עדיין לא זוהה סמן גנטי סגולי לתופעות אילו.

טיפול מונע ב-PANDAS :
טיפול אפשרי נוסף בדומה למקובל ב-מ"ס הינו טיפול מניעתי אנטיביוטי. ההגיון מאחורי טיפול זה הוא מניעת זיהומים חוזרים ב-GABHS ובכך מניעת התרחשותו של התהליך החיסוני. למעשה מחקר אחד בלבד [23] ניסה להתמודד עם שאלה זו, אך כיוון שבמהלך המחקר לא הושגה מניעה יעילה של זיהומים סטרפטוקוקלים לא ניתן להסיק מתוצאות מחקר זה דבר בנוגע ליעילות הטיפול המניעתי בחולי PANDAS. למרות זאת בשני המחקרים הגדולים העוסקים בילדים שלקו ב-PANDAS [9,14] ניתן טיפול אנטיביוטי לילדים שזוהו כסובלים מהמחלה והחוקרים דיווחו על שיפור ניכר בסימנים לאחר התחלת הטיפול,כך שנראה שמחקרים מוקפדים יותר בעתיד יכולים להוכיח את הצורך בטיפול מניעתי למניעת אירועים חוזרים של המחלה.
2004 – צחצוח החרבות הגדול :
ירית הפתיחה של "מלחמת הפנדות" נורתה ע"י הירחון Pediatrics [26] שפרסם באפריל מאמר מאת קורלאן וקפלן שהיה מעט "לא ידידותי" לנושא וטען לסיכום שמדובר בתסמונת שקיומה מוטל בספק ושההשערה אודות הבסיסי הזיהומי להפרעות הטיקים וה-OCD איננה נתמכת למעשה על עובדות מבוססות. סוזן סוודו (SWEDO) "הכוהנת הגדולה של הפנדות " הזדרזה לענות לכותבים וסיכמה [27] שהשאלה אינה האם התסמונת קיימת או לא (ברור שהיא קיימת לדבריה) אלא כיצד ניתן לזהות את הילדים . ביוני התפרסם מאמר ע"י FENG וחב' שבדק ילדים עם תסמונות OCD או טיקים בזמן דלקות גרון סטרפטוקוקליות וניסה לראות החמרה במצבם [28] . לא נמצאה החמרה בזמן זיהומים בסטרפ. למרות שניתן לטעון שמדובר בקבוצה לא סלקטיבית שבא חולי ה-PANDAS היו אחוז קטן ולכן לא בלטו סטטיסטית. ירחון ה- Arch Dis Child לא נשאר מאחור ופרסם שני מאמרים בנושא [29,30] אך כראוי לבריטים למרות שנראה שמדובר ב-PANDAS השם לא ממש מוזכר במאמר למרות שמדובר למעשה באותה הגברת ודוקא החוקרים מצאו שיש אכן ילדים הסובלים מהתופעה. המאמר השני עוסק בנוגדנים כנגד גנגליונים כסמן אפשרי לזיהוי הסינדרום ותומך בשימוש אפשרי בהם .
מאמר נוסף שפורסם ע"י קבוצת המחקר של Swedo פורסם לקראת סוף שנה ב- Arch of adloesc med [31] עסק בשאלה האם ילדים החולים בדלקת גרון סטרפטוקוקלית (שטופלו באנטיביוטיקה) סובלים יותר מ-PANDAS ביחס לילדים שחלו במחלה וירלית או ילדים בריאים ללא כל עדות לזיהום כלשהו. המחקר לא הראה נטיה מוגברת של ילדים שחלו בסטרפ לפתח סימנים המתאימים ל-PANDAS. גם תפקיד האנטיביוטיקה בנושא המניעה לא יכול היה להתברר ממחקר זה עקב התוצאות . יש לציין שבמאמר המערכת שהוקדש באותו ירחון לנושא הדיון התמקד בנדירותה היחסית של התופעה ובחוסר היכולת לאבחנה ע"י בדיקה ספציפית. גם במאמר המערכת הועלו שאלות לגבי קיומה של התופעה אך הוא מביע אופטימיות לגבי היכולת להוכיחה בעתיד. ניתן לסכם את מאמר זה בסימן שאלה אחד גדול יתכן ו-PANDAS מתרחש רק בילדים שמחלתם לא טופלה בדומה ב-RF או שהתדירות נמוכה מכדי לתת תוצאות במדגם הקטן של המחקר או שהסנדרום מופיע דוקא הילדים שאינם חולים המחלה חריפה אלא בנשאות כרונית.
המאמר האחרון פורסם שוב ב-pediarics בדצמבר [32] ועוסק בממצאים אקוקרדיוגרפיים בחולי PANDAS ופורסם אף הוא ע"י קבוצת המחקר של סוודו. המחקר בא לבדוק האם ילידם המאובחנים כלוקים ב-PANDAS מציגים שינויים קרדיאליים המתאימים ל-RF ובכך מהוים למעשה תת-קבוצה של מחלה זו . החוקרים לא מצאו כל בעיות קרדיאליות דמויות RF בחולים ולכן סכמו ש-PANDAS מגדיר קבוצת ילדים שיאנה סובלת מבעיה קרדיאלית ולכן אינה דורשת טיפול אנטיביוטי לצורך מניעת בעיה קרדיאלית. יש להבהיר בהמחקר לא שולל שבעתיד יוצע טיפול אנטיביוטי כנגד אירועי OCD . למעשה מטרתו של המחקר היהת ככל הנראה לייצב את הקרקע עליו ננצבת התסמונת ולשכנע שמדובר בתסמונת חדשה ולא במראה חדש ל-RF המוכר והידוע.
למעשה פורסמו לא מעט מאמרים לגבי תסמונת הנמצאת במחלוקת אודות קיומה. אין ספק שהלהט שאפיין את הנושא לא שכח ומענין יהיה לראות מה תלד השנה הקרובה בנושא .
דיון :
לאור המחקרים שהובאו בסקירה זו נראה ש-PANDAS מהווה תת-קבוצה אמיתית של ילדים הסובלים מהתפרצות של תחלואה נוירופסיכיאטרית על רקע זיהום ב-GABHS. רמזים רבים תומכים בהפרעה אוטואימונית כבסיס הפתופיזיולגי לתחלואה אך השערה זו דורשת הוכחה משמעותית יותר. מלבד ייצור נוגדנים הועלו מספר השערות נוספות לתהליכים חיסוניים מוזחים הגורמים לתהליך האוטואימוני כגון חוסר יציבות ציטוקינית ועוד, אך כיום עדיין לא קיימת הוכחה המאשרת השערות אילו.
מספר שאלות העולות ממצאים אלו עדיין לא מצאו את פתרונן. המהלך ארוך הטווח של המחלה בילדים אלו עדיין לא ידוע ולא ברור מה השפעת התחלואה בגיל המבוגר יותר וכן האם מחלה זו קיימת גם בגיל המבוגר. תיאור מקרה בודד של תחלואה הזהה ל-PANDAS במבוגר בגיל 25 פורסם בספרות ומעלה את השאלה האם קיימת גם מחלה בשם :Adult Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with group A Streptococcal Infection AANDAS- [24].
לאחרונה דווח בספרות [25] על קשר בין הפרעת קשב ופעילות יתר ובין רמה מוגברת של נוגדני ASO ו-DNase B , בהתחשב בידע הנוכחי אודות איזורי המח הדומים המעורבים ב-OCD ת"ט והפרעות קשב ויתר פעילות מתבקש לנסות ולחקור את הקשר בין המטען הגנטי של החולה ותחלואה זיהומית כבסיס פתופיזיולוגי להפרעה זו.בדומה מציאת קשר בין ממצא חדש של דחיפות ותכיפות במתן שתן (שאיננה על רקע זיהומי) ותחלואה ב-PANDAS ,מעניינת אף היא לאור השכיחות הרבה בה נתקלים רופאי הילדים בתלונות אילו, שלא כחלק מתחלואה מערכתית אחרת . האם יתכן וקיים רצף של תחלואה שבקצהו האחד הפרעות מוטוריות קלות כגון דחיפות במתן שתן , פעילות יתר ובהמשך תסמונת PANDAS ובקצהו השני מחלת לב שיגרונית ?
לאור הידוע כיום ילדים המתאימים לפי הקרטריונים ע"ש ג'ונס למחלת לב שיגרונית מוצאים מיד מקטגורית ה-PANDAS עקב הצורך במעקב קרדיאלי ובאנטיביוטיקה מניעתית בעוד שאין הוכחה ליעילותו של טיפול מניעתי בחולי PANDAS. פתרון אפשרי לבעיה זו יכול להגיע דוקא מחולי ה-OCD המבוגרים שמחלתם החלה בגיל הילדות . אם יוכח שלחולים אילו שכיחות מחלות לב שיגרוניות הגבוהה מהצפוי תהווה הוכחה זו בסיס לצורך בטיפול מניעתי .לעומת זאת יתכן וה-PANDAS מתנהג כמו תופעות אוטואימוניות אחרות שלאחר זיהום סטרפטוקוקלי למשל דלקת מפרקים שלאחר זיהום ואין כל צורך לטיפול מניעתי ארוך טווח .לשאלות אילו עדיין אין מענה.
גם שאלת הטיפול המיידי בילדים אלו נותרה כאמור ללא מענה. האם יש צורך בטיפול מסוג IVIG או שחילוף-פלסמה או שטיפול אנטיביוטי ארוך טווח והמתנה בדומה לזה המקובל כיום במחלת לב שיגרונית יביאו לאותן תוצאות ובלי הסיבוכים האפשריים בטיפולים הנ"ל ?כמו-כן לא ידוע מה מקומו של הטיפול בחוסמי משאבות סרוטונין,המקובל בחולי OCD רגיל, בקבוצת חולי ה-PANDAS. כיום אף אחד מטיפולים אילו (למעט טיפול אנטביוטי בזמן המחלה החריפה) אינו נדרש לחולי PANDAS אך יתכן שממצאים נוספים לגבי מהלכה הטבעי של המחלה יביאו לשינוי בגישה.
יש לציין שלמרות החומר שנאסף אודות מחלה זו מספר החולים עליהם דווח בסיפרות הינו זעום ואינו עולה על מאתיים. מסיבה זו יש צורך במחקרים רחבי היקף שיאשרו את עצם קיומה של המחלה וכן יאפשרו את הבנת המנגנונים השונים הפועלים במחלה זו ויתנו תשובה לשאלות שהועלו.

טבלה מס 1: קריטריונים לאבחון PANDAS
קריטריון קוים מנחים לאבחנה
-המצאות OCD או הפרעת התנהגות מסוג טיק לפי המוגדר ב-DSM IV
או שניהם. סימנים אפשריים נוספים הם חוסר
יציבות רגשית, חרדת נטישה חדשה,
הפרעת קשב ופעילות יתר חדשה.

-גיל הופעת הפרעת ההתנהגות מגיל 3 ועד הגיל הממוצע לאבחנה 6-8 שנים.
טרום התבגרות. צעיר בכ3- שנים מהגיל השכיח.

-מהלך המחלה אינו יציב וכולל הטבות והחמרות לרוב ניתן הזמן מדויק של תחילת
הסימנים. בין ההתלקחויות חלה
לרוב נסיגה מוחלטת בסימנים.

-קשר זמנים בין הופעת המחלה או החמרתה לרוב אירוע של דלקת לע. ניתן לבסס
וזיהום ע"י GABHS. קשר בעזרת סרולוגיה מתאימה או
משטח לע. יש צורך ביותר מאירוע
בודד לחיזוק האבחנה. עיתים חלה
תקופת חביון ארוכה (עד 9 חודשים)
מהזיהום ועד להופעת האירוע הראשון.
תקופה זו מתקצרת באירועים עוקבים
ואורכה לרוב ימים עד שבועות מועטים.

-קשר להפרעות נוירולוגיות בזמן החמרה ההפרעות השכיחות הן : יתר פעילות
מוטורית,טיקים,תנועות דמויות כוריאה,
שינויים בכתיבה.

ביבליוגרפיה :

1) Osler W On Chorea and Choreiform affections HK Lewis (ed) , . Philadelphia 1894, pp 33-35
2) Mattarazzo EB , Tourette syndrome treated with ACTH and prednisone : report of two cases. J Child Adolesc Psychopharmacol 1992; 2:215
3) Kondo K, Kabasawa T, Improvement of Gilles de la tourette syndrome after corticosteroid therapy. Ann Neurl 1978: 4:387
4) Swedo S, Sydenham’s chorea: a model for childhood autoimmune neuropsychiatric disorders. JAMA 1994;272:1788-91
5) Swedo S, Papaport JL, Cheslow DL, et al . High prevalence of obsessive-compulsive symptoms in patients with Sydenham’s chorea. Am J Psychiatry 1989;146:246-49
6) Ashbahr FR, Negrao AB, Gentil v, et al. Obsessive-compulsive and related symptoms in children and adolescents with rheumatic fever with and without chorea. : a prospective 6-month study. Am J Psychiatry 1998:155:1122-4
7) Swedo S, Leonard H, Schapiro M, et al. Sydenham’s chorea :physical and psychological symptoms of st. Vitus dance. Pediatrics 1993;91:706-13
8) Swedo SE, Leonard HL, Gravey M, et al . Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections: Clinical description of the first 50 cases. Am J Psychiatry 1998; 155:2 264-271
9) Bottas A, Richter MA, Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infections (PANDAS). Pediatr Infect Dis J 2002;12:67-71
10) American Psychiatric Association . Diagnostic and statistical manual of mental disorder (DSM-IV) 4th ed. Washington :The association;1994
11) March J, Vitiello B, Advences in pediatric neuropsychiatricpharmacology : An overview. Int J Neuropsychopharmacology 2001; 4: 141-47.

12) Rettew DC, Swedo SE, Leonard HL, Lenane MC, Rapoport JL, Obsessions and compulsion across time in 79 children and adolescents with obsessive compulsive disorder. J AM Acad Child Adolesc Psychiary 1992;31:1050-56
13) Arnold PD, Richter MA Is obsessive-compulsive disorder an autoimmune disease? CMAJ 2001;65(10):1353-8
14) Murphy ML, Pichichero ME Prospective identification and treatment of children with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Group A Sterptococcal infection (PANDAS). Arch Pediatr Adolesc Med 2002;156:356-361
15) Veasy LG, Tani LY, Hill HR Persistence of acute rheumatic fever in the intermountain area of the United State . J Pediatr. 1994;124:9-16
16) Leonard HL, Swedo SE Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Group A Sterptococcal infection (PANDAS). Int J Neuropsychopharmacology 2001;4:191-98
17) Husby G, van de Rihn I, Zabriskie JB, Abdin ZH, Williams Jr. RC Antibody reacting with cytoplasm of subthalamic and caudate nuclei neurons in chorea and acute rheumatic fever. J exp med 1976;144:1094-10
18) Trifiletti R. Changes in anti-neuronal antibodies following conventional and immunosupressive therapy for Tourertte syndrome and OCD. Ann Neurol 1998;44:561
19) Swedo SE, Leonardo HL, Mittelman BB, et al. Identification of children with Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Group A Sterptococcal infection by a marker associated with rheumatic fever. Am J Psychaitry 1997;154:110-12
20) Murphy TK, Goodman WK, Fudge MW, etal. B lymphocytes antigen D8/17: a peripheral marker for childhood onset obsessive-compulsive disorder and tourette’s syndrome ? Am J Psychiatry 1997;154:402-7
21) Perlmutter SJ, Leitman SF, Garvey MA, et al. Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive compulsive disorder and tic disorders in children. Lancet 1999;354:1153-58.
22) Dale RC, Heyman I, Surtees RAH, et al. Dyskinesias and associated psychiatric disorders following streptococcal infections Archives of Disease in Childhood 2004;89:604-10
23) Garvey MA, Perlmutter SJ, Allen AJ, et al. A pilot study of penicillin prophylaxis for neuropsychiatric exacerbation triggered by streptococcal infections. Biol Psychiatr 1999;45:1564-71
24) Bodner SM, Morshed SA, Peterson BS The Question of PANDAS in Adults. Biol Psychiatry 2001;49:807–10
25) Peterson BS, Leckman JF, Tucker D, et al. Preliminary findings of anti-streptococcal antibody titers and basal ganglia volumes in tic, obsessive-compulsive, and attention deficit hyperactivity disorders. Arch Gen Psychiatry 2000;57:364-72.
26) Kurlan R. and Kaplan EL. The Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infection (PANDAS) Etiology for Tics and Obsessive-Compulsive Symptoms: Hypothesis or Entity? Practical Considerations for the Clinician Pediatrics, 2004; 113: 883 - 886.
27) Swedo SE, Leonard HL,Rapoport JL The Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated With Streptococcal Infection (PANDAS) Subgroup: Separating Fact From Fiction
Pediatrics, 2004; 113: 907 - 911.
28) Luo F., Leckman JF, Katsovich L., et al. Prospective Longitudinal Study of Children With Tic Disorders and/or Obsessive-Compulsive Disorder: Relationship of Symptom Exacerbations to Newly Acquired Streptococcal Infections Pediatrics, Jun 2004; 113: e578 - e585.
29) Dale RC, Heyman I, R A H Surtees RAH et al. Dyskinesias and associated psychiatric disorders following streptococcal infections Arch. Dis. Child 2004; 89: 604 - 610.
30) Church JA, Dale RC, Giovannoni G Anti-basal ganglia antibodies: a possible diagnostic utility in idiopathic movement disorders?
Arch. Dis. Child. 2004; 89: 611 - 614.
31) Perrin EM et al. Does Group A beta-Hemolytic Streptococcal Infection Increase Risk for Behavioral and Neuropsychiatric Symptoms in Children? Arch Pediatr A dolesc Med. 2004; 158:848-856
32) Snider LA, Sachdev V, MacKaronis JE, St. Peter M, Swedo SE Echocardiographic Findings in the PANDAS Subgroup Pediatrics 2004; 114: e748 - e751.


 

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית