הכל אודות מיקופלסמה :

מאז בודד חיידק המיקופלסמה הראשון ע"י החוקרים נוקרד ורו בשנת 1898 התגלו עובדות רבות אודות חשיבותו כמחולל זיהומי במחלות אנושיות שונות . במאמר זה נרחיב אודות חיידק זה שנחשב כיום לאורגניזם הקטן ביותר,הן בגודלו והן בגודל הגנום שלו, שעדיין שומר על יכולת חלוקה עצמית. נדון במקורתיו המחלות להן הוא גורם וסוגי הטיפולים האפשרים לו.

היסטוריה :

נוקארד ורו (nocard and rouxׂ) היו הראשונים לתאר אחד ממשפחת החיידקים המיקופלסמתים בשנת 1898 כשזיהו את הגורם המחולל דלקת ריאות בפרות Mycoplasma mycoides כפי שהוא נקרא כיום. בשנת 1930 הציע קליינברגר שהגורם המחולל הינו "L-FORM" כלומר חיידק בעל קרום תא מינימלי החי כפרזיט בתאי המאכסן שלו. הויכוח אודות היותו של המין מיקופלסמה מין נפרד או צורה אברנטית של חיידק ידוע הסתיים רק בשנות ה-60 של המאה שעברה כשהוכח בעזרת הוכחות דנא שמדובר במין נפרד,שבניגוד לחיידקים מוכרים אחרים אינו יכול לייצר קרום תא. בתחילה נקראו חיידקים אילו בשם PPLO עבור pleuropneumonia-like organisms ורק בהמשך שונה השם.
המיקופלסמה הראשונה שבודדה מבני-אדם היתה ככל הנראה זו המכונה כיום Mycoplasma Hominis . החיידק בודד ממורסה מוגלתית של הבלוטה ע"ש ברטולין בשנת 1937 [3].
הנציג המוכר ביותר של המיקופלסמות המכונה כיום Mycoplasma pneumonia בודד בשנת 1944 ע"י Eaton ועד לזיהויו הסופי כחלק ממשפחת המיקופלסמה נודע כ- Eaton agent במשך שנים ארוכות. בתחילה נראה "גורם איטון" כוירוס אך הנחה זו נתבררה כשגויה שהוכח שזיהומים עם גורם זה מגיבים לטיפול אנטיביוטי. בשנת 1961 הוכח ש"גורם איטון" וה-PPLO הינם זהים ובשנת 1963 נקבע השם מיקופלסמה ע"י חוקרים שהצליחו לתרבת את החיידק במצע מזון. השם נקבע עקב הצורת הגדילה דמויית הפטריה שנצפתה בסוג M. mycoides. בשנות ה-50 נמצאו מינים נוספים של חיידקים בעלי קרום תא מעט שונה שכונו "T-FORMS" וכיום הם מכונים Ureaplasma.

טקסונומיה :

המיקופלסמות נמנות על כיתת (class) ה-Mollicutes (שמשמעה Mollis-רך Cutis – עור) שבה יש כיום 4 סדרות ו-5 משפחות הכוללות כ-200 זני חיידקים ידועים שנאספו מבעלי חיים שונים-בני-אדם ועד צמחים ופרוקי-רגליים.
החיידקים בכיתה זו מתאפיינים בגנום קטן וכרמוזום מעגלי בודד המכיל בין 0.58-2.2 Mbp וחוסר מוחלט בקרום תא "רגיל". לאחרונה בעזרת אנאליזה של רנא ריבוזומלי נערך מיקום מחדש של הזנים שונים ונמצא שיש קשר התפתחותי בין המיקופלסמות וקבוצת החיידקים הגראם-חיוביים מסוג האאובקטריאלים (eubacterial) הכוללת לדוגמא את הסטרפטוקוקים והלקטובצילוסים.ה-Mollicutes התפצלו מהסטרפטוקוקים לפני כ-600 מליון שנה והגנום הקטן נובע ככל הנראה מתהליך המכונה אבולוציה דגנרטיבית.

קרום התא :

נפח התא של מיקופלסמה מהווה כ-5% מהנפח שתופס תא רגיל. גודלו הקטן של התא מאפשר לו מעבר דרך פילטרים קטנים של 0.45 מיקרון האמורים להביא לסטריליזציה כנגד חיידקים וכן לא ניתן להביחן בו במקרוסקופ אור רגיל. למיקופלסמות אין יכולת לייצר פפטידוגליקן כיוון שהגנים המקודדים ליכולת זו לא קיימים בגנום (למיקופלזמה פנוימוניה למשל גנום המכיל 816.000 זוגות בסיסים המקודדים ל-687 גנים סה"כ). העובדה שאין קרום תא קשיח גורמת לתאים להראות בעלי צורות רבות ולא ניתן להגדירם במדויק כשייכים לצורה כזו או אחרת. מה שחיידקי המיקופלסמה כן צריכים הן מולקולות סטרול – הנחוצות לשכבת קרום התא הגמיש שלהן. קרום התא של מיקופלסמה מכיל 3 שכבות המאפשרות יצירת מבנה תומך ששומר מפני שבירות אוסמוטית ומאגד את תוך התא. המיקופלסמות אינן נמצאות חופשי בטבע לעולם אלא תמיד כפרזיט הקשור לתאי המאכסן המספק להן את כל החומרים הדרושים לביוכימיה שלהן. העובדה שקרום התא הינו כל-כך חלש גורם לחיידק המיקופלסמה להיות רגיש מאוד ללחצי קריעה ודגימות של נוזלים ביולוגים רגישות מאוד מסיבה זו- כלומר טיפול לא זהיר יכול לגרום לחוסר יכולת לגלות ולגדל את החיידק בדגימה. מאותה הסיבה ההדבקות הבין-אישית בחיידק דורשת מגע קרוב המאפשר את העברת החיידק כזיהום טיפתי.

מנגנוני ההתרבות במיקופלסמה :

התרבות המיקופלסמה נעשית ע"י חלוקה ל-2 תוך כדי הכפלת אברוני הקישור (מעין בליטות בקצה התא) המסוגלים לעזור גם בהנעת התא לאורך הממברנות אליהן הוא נצמד.למיקופלסמה אין שוטונים או אברונים מסוג PILI .

מנגנוני פתוגניזה של המיקופלסמה :

תנאי ראשון להדבקה הינו הצמדות לתאי אפיתל של האיבר הנדבק.הקשר הצמוד בין המיקופלסמה לתאי האפיתל מאפשר לו להמנע מהרחקה ע"י תנועת השוטונים של האפיתל וכן מאפשר לו לגרום לנזק תאי מקומי. המיקופלסמה פנוימוניה למשל הוא חיידק חוץ-תאי לרוב, הנזקק לקשר הקרוב לתאי המאכסן לצורך השרדותו. ההצמדות לתאים נעשית בעזרת איבר הצמדות מיוחד שמכיל רשת של אדהזינים וחלבוני קישור שונים המתפקדים ביחד לצורך הקשרות לתא המאכסן.
בשנים האחרונות זוהו גם מיני מקופלסמה המסוגלים להתאחות עם קרומי התא של אפיתל המאכסן ובהמשך לחדור לתאים עצמם. עובדה זו היא "טבעית" לאור העדר קרום תא קשיח והקרבה הרבה בין החיידק ורקמה עליה הוא חי. מצב זה של חיים "תוך תאיים" יכול לאפשר לחיידקים כמו המיקופלסמה פנוימוניה ליצור מצב של הדבקה כרונית עקב ההגנה התוך תאית ממנגנונים של מערכת החיסון והיכולת לצאת מתוך התא ולבצע פעילות מזיקה במקביל. שהיה תוך תאית מאפשרת גם להמנע מחשיפה לרמות גבוהות של טיפול אנטיביוטי במקרים שבהם הוא ניתן. תחום זה עדיין לא נחקר לעומק ומשמעותו הקלינית לא ברורה.

הרס תאים ודלקת עקב זיהומי מיקופלסמטי :

המנגנון המדויק בו נפגע אפיתל מערכת הנשימה לאחר הצמדות המיקופלסמה אליו אינו ידוע. לא ידוע כיום על ציטוטקסין המופרש ע"י המיקופלסמה . נמצא שהמיקופלסמה פנוימוניה יודע לייצר רדיקלים חופשיים שבשילוב עם הרדיקלים החופשיים שמייצרים התאים,אליהם הוא נצמד, יוצרים לחץ חימצוני ברקמה הסמוכות. למיקופלסמה אין אנזימים מסוג קטלז או סופר-אקסיד דיסמוטז וייצור הרדיקלים שלו מתבסס על שרשרת-העברת אלקטרונים במנגנון תלוי פלבין . בעבר הוכח שחלק מההמוליזה בזהומים הנגרמים ע"י מיקופלסמה פנוימוניה נגרמת ע"י עודף רדיקלים חופשיים. יש לציין שחיידקי מיקופלסמה אחרים בפלורת מערכת הנשימה אינם מיצרים רדיקלים חופשיים וע"ס הבדל זה ניתן להבדיל בין שתי האוכלוסיות.
גם ההצמדות עצמה של חיידקי המיקופלסמה לתאי האפיתל יוצרת נזקים חמורים לקרום התא. נמצא שהשוטנים האפיתליאליים של התאים אליהם נצמד המיקופלסמה סבלו נזק תצורתי ותפקודי ובחלק מהמקרים התאים אבדו את כל השוטונים שלהם. חלק מהתאים הראה שינויים פתולוגיים שכללו ירידה בתצרוכת החמצן והגלוקוז,ירידה ביצור מקרו-מולקולות וכן היווצרות ואקואולות בציטופלסמה. שינויים אילו אחראיים ככל הנראה על חלק מהקליניקה של החולים הכוללת בין השאר שיעול ממושך וטורדני.
כשהמיקופלסמה פנוימוניה מגיעה לדרכי האויר התחתונות נוגדנים כנגדה בשילוב עם פעולת מערכת המשלים יכולים להביא לאופסוניזציה .הפעלת מערכת החיסון גורמת לדלקת מקומית המלווה בריבוי תאים מסוג נוירטרופילים ולימפוציטים היוצרת תמונה רנטגנטית של תסנינים ראתיים. הדלקת הנ"ל מלווה בהפרשת ציטוקינים מסוגים רבים ושונים. העדויות כיום מצביעות על כך שהפעלת לימפוציטים והפרשת ציטוקינים בזמן זיהום מיקופלסמטי יכולות הביא לאחת משתי תוצאות – הפחתת המחלה והעלמות הזיהום עקב העצמה של מנגנוני ההגנה של מערכת החיסון או לחילופין החרפת הדלקת עקב התפתחות נזק מקומי הנגרם ע"י המערכת החיסון עצמה. למעשה ככל שהתגובה החיסונית תהיה חריפה ומשמעותית יותר ,הנזק הרקמתי יהיה קשה יותר והתחלואה הקלינית והנזק הראתי שעומד בבסיסה יהיו קשים יותר בהתאם. הבנה זו מצריכה אותנו לשקול טיפולים שגורמים לשינויי פעילות מערכת החיסון בזמן טיפול בזיהומים קשים הנגרמים עקב מיקופלסמה פנוימוניה.

זיהומים מיקופלסמטים אסטמה ומחלות ריאה כרוניות :

אותו מנגון אימוני המופעל בעודף בזמן תגובה לזיהומים מיקפלסמטי עלול להביא להחמרה של מחלות ראה כרוניות מסוג אסטמה .כבר לפני כ-30 שנה הוצע שזיהום כרוני במיקופלסמה עלול לגרום להחמרה במצב האסטמה של החולים .כרגיל השאלה הבסיסית היא האם המיקופלסמה עצמו הוא זה שגורם להפעלת התהליך האסמטי או שהוא רק אחד מהגורמים המשחקים תפקיד באנשים שהם אסמטיים מטבעם.
יש מספר הוכחות לקשר ההדוק בין אסטמה ותחלואה במיקופלסמה פנוימוניה למשל : בחולי אסטמה יציבה כרונית ניתן במקרים רבים לזהות מיקופלסמה ב-PCR או תרבית בעוד שלא ניתן לזהות מיקופלסמה בחולים שאינם אסמטים אבל כאמור הקשר האתיולוגי לא הוכח היטב מעולם.
בחולים אסמטיים שלהם היתה הוכחה לקיום מיקופלסמה,טיפול במקרולידים הביא לשיפור ניכר באסטמה ביחס לחולים שטופלו במקרולידים אבל שהיו ללא מיקופלסמה. יש לציין שלמקרולידים יש תכונות נוגדות דלקת והם מפחיתים את תגובתיות מערכת הנשימה וכן מונעים הרס של שוטונים בריריות ע"י הגנה מרדיקלים חופשיים, ייצוב מבברנת התא וכן הפחתת הפרשת הליחה.
לאחר זיהום במיקופלסמה יכול הנזק הריאתי להמשך במשך שבועות ארוכים כפי שהראו תפקודי ריאה בילדים שעברו זיהום וכן הדמיה ראתית שלאחר זיהום. עובדות אילו מצביעות על יכולתו של החיידק הנ"ל לגרום לזיהומים כרוניים של מערכת הנשימה.
בנסויי חיה הראו שדלקת הריאות הראשונית נמשכת כחודש וגם שנה לאחר התחלואה עדיין היה ניתן לראות הבדלים ברקמת הריאה שעברה את הדלקת ביחס לחיית בקורת. חוקרים אחרים הראו שזיהום במקופלסמה יכול לגרום בעזרת תווכים ציטוקינים החמרה של התהליך הדלקתי בריאות בתת-קבוצות של ילדים חולי אסטמה וככל הנראה גם הגנטיקה של המאכסן חשובה ביחסי הגומלין הללו .
נוגדנים מסוג IGE כנגד מיקופלסמה נמצאו אף הם בחלק מהילדים האסמטיים שסבלו מדלקת ריאות מקופלסמתית וברקמת הריאה יש גם עדות לכמות גדולה יותר של תאי פטום (mast cells) המהווים חלק חשוב ביצירת המנגנון הדלקתי באסטמה.

תגובה חיסונית למיקופלסמה פנוימוניה :

למיקופלסמה יש גם חלבונים וגם גליקופרוטאינים על מעטפת התא . שני הסוגים מביאים ליצירת נוגדנים כנגדם. יתכן והחלבון החשוב ביותר כנגדו נוצרים נוגדנים הוא ה-P1 . חלבון זה הוא בעל יכולת גנטית לשנוי מולקולרי המביא לשנוי אנטיגני. מנגנון זה אחראי בין השאר על פעולות ההתחמקות של החיידק מפעילות מערכת החיסון בזמן זיהום. לאחר תחילת הזיהום עולה טיטר הנוגדנים ולאחר כ-3-6 שבועות מגיע הטיטר לשיא ממנו חלה ירידה הדרגתית במשך חודשים עד שנים. כיוון שהזיהומים במיקופלסמה הם כרונים ונבנים במשך תקופת דגירה ארוכה,בחלק גדול מהמקרים התגובה החיסונית כבר קיימת בזמן זיהוי הסימנים הקליניים . נוגדנים מסוג IGM מופיעים לרוב כבר כשבוע לאחר תחילת ההדבקה וכשבועיים בטרם מופיעים נוגדנים מסוג IGG כך שמציאת נוגדני IGM בלבד מצביעה על הדבקה בשלב הראשוני שלה. באוכלוסית הילדים נוגדנים מסוג IGM הם משמעותיים בעוד באוכלוסית המבוגרים שנחשפה לחיידק מספק פעמים תגובת ה-IGM נוטה להיות חלשה יותר ואיטית יותר (כצפוי) ואילו עלית טיטר נוגדני ה-IGG היא משמעותית יותר ולכן לא בכל מקרה חוסר המצאות IGM שולל הדבקה חדה במיקופלסמה ויש להתחשב גם בקינטיקה של נוגדני ה-IGG. בעיה נוספת הינה הדעיכה האיטית של נוגדני ה-IGM לאחר זיהום. הנוגדנים יכולים להשאר ברמה גבוהה חודשים עד שנים ולכן בדיקת IGM חיובית למיקופלסמה איננה אומרת בהכרח שמדובר בזיהום חריף נוכחי במיקופלסמה (מי אמר שהחיים קלים). יתכן שדוקא IGA שלרוב אינו יעיל לבדיקת תגובה חיסונית,הוא הנוגדן האידאלי לוודא את התגובה החיסונית למיקופלסמה.סוג זה של נוגדנים עולה מוקדם עם תחילת הזיהום מגיע לרמות שיא ודועך מהר יותר משני הסוגים הקודמים אך מחקר טוב בתחום עדיין לא בוצע.
כיוון שיש דמיון מולקולרי בין חלק מהמולקולות של המיקופלסמה למולקולות אנושיות מגוון רחב של נוגדנים בעלי קישור צולב (cross-link) מתפתח בזמן זיהום מיקופלסמטי וגורם לתופעות אוטו-אימוניות.
לסוגי מיקופלסמה רבים כולל המיקופלסמה פנוימוניה יש היכולת להפעיל את המנגנון המיטוגני של תאי T ו-B. יכולת זו אחראית על חלק משבירת הטולרנס האימוני ויצירת תופעות אוטואימוניות הכוללות הפרשת ציטוקינים ותווכי דלקת מהתאים המופעלים האחראים בחלקם לדלקת המתפתחת באפיתל הנשימתי.

אפידמיולוגיה של זיהומי המיקופלסמה :

המיקופלסמה פנימוניה יכול לזהם דרכי נשימה עליונות ונמוכות בילדים ומבוגרים ללא תלות באיזור הגיאוגרפי או באקלים. בארה"ב יש מעקב לאומי אחר זיהומי מיקופלסמה פנוימוניה המתבסס בעיקר על נתונים סרולוגים. מעקב זה מראה שכ 15-20% מדלקות הריאה בקהילה נגרמות ע"י חיידק זה. או בחישוב שנתי 2 מכל 1000 יסבלו מזיהום בשנה (מידע מאיזור סיאטל בשנים 1962-1975). בילדים מגיע שעור ההדבקה של מיקופלסמה לעד 40% בחלק מהמחקרים וכ-20% מהילדים המאושפזים עקב דלקת ריאות נמצאו עחולים במיקופלסמה פנוימוניה.למרות מחקרים בעבר שציינו שהגיל הקלאסי לתחלואה במיקופלסמה הוא 5-15 שנים,זיהום בחיידק יכול להתרחש גם טרם לכן וגם בגילאים מאוחרים יותר.הן בארה"ב והן בצרפת נמצאו שיעורי הדבקה במיקופלסמה בשכיחות של עד 25% בדלקות ריאה בקהילה. יתכן וממצאים אילו נובעים משכיחות גבוהה יותר של הכנסת ילדים למעונות אבל העובדה בעינה עומדת.
מידע מדנמרק מצביע על התרחשותן של מגפות מחזוריות כל 3-5 שנים, ממצאים דומים נמצאו בארה"ב.התפרצויות של דלקת ריאות עקב מ.פנוימוניה נוטות להתרחש בקיץ ובתחילת הסתיו . משכן הארוך של המגיפות נגרם ככל הנראה מיכולת הדבקה נמוכה וזמן דגירה ארוך של החיידק. למרות שהמיקופלסמה פנוימוניה הוא חיידק חריג במערכת הנשימה האנושית ומציאתו מצביע על זיהום חריף תועדו מיקרים אסימפטומטיים של המצאות החיידק במשך תקופות ארוכות על פני אפיתל מערכת הנשימה. הסיבה לממצא זה היא ככל הנראה הצמדותו האינטימית של החיידק לאפיתל הרספירטורי וכן העובדה שהאנטיביוטיקות היעילות נגדו הן בקטריו-סטטיות ולא בקטריו-צידיות.חולים אילו מהוים מאגר להמשך התפשטותו של החיידק באוכלוסיה. שכיחות הנשאים הללו באוכלוסיה מוערכת בעד- 13% לפי חלק מהמחקרים.
החיידק מועבר מאדם לאדם ע"י זיהום טיפתי (ככל הנראה טיפות בקוטר גדול) בשיעול.מסיבה זו מוסדות כגון צבא ופנימיות הינם מקומות אידאלים להתפשטות הזיהום. זמן ההכפלה של החיידק הוא כ-6 שעות ותקופת הדגירה היא כ-3 שבועות. התפשטות הזיהום בקרב בני המשפחה הוערכה ע"י אחד החוקרים בכ-40% . רובם יהיו נטולי תסמינים. במגורי צבא הודגמו שעורי הדבקה שנעו בין 25-70 אחוז.
ככל הנראה הזיהום השכיח ביותר של מ. פנוימניה בילדים הינו טרכיאוברונכיטיס ולא דלקת ריאות (למרות שזו חמורה יותר). עד 20% מהילדים עם דלקת גרון שאינה סטרפטוקוקלית נמצאו כסובלים מהחיידק לפי מספר מחקרים. במבוגרים שעורי דלקת הריאות ממיקופלסמה פנוימוניה הוא שני רק לסטרפ. פנוימוניה.

סינדרומים הנגרמים ע"י מיקפלסמה פנוימוניה :

דלקת ריאות מיקופלסמטית :

העובדה שיש דלקות ריאה הנגרמות ע"י גורם עמיד לפניצילין ולסולפה היתה ידועה עוד טרם התגלתה המיקופלסמה פנוימוניה. העובדה שדלקות ריאה אילו אינן מגיבות לאנטיביוטיקה זיכתה אותן בשם "אטיפיות". שם זה יחד עם “walking pneumonia” נמצא בשימוש יומיומי ע"י רופאים בהקשר לדלקת ריאות מיקופלסמטית.
דלקת ממיקופלסמה פנוימוניה מתפתחת,כאמור, לרוב לאט וסימינה מתגלים בהדרגה במשך מספר ימים .לרוב נמשכת הדלקת מספר שבועות עד חודשים. הסימנים הקליניים השכיחים הינם כאב גרון צרידות המלווים בחום ושיעול שמתחיל כשיעול יבש והופך לפרודוקטיבי בהמשך. סימנים נוספים הינם כאבי ראש, נזלת, כאבי שרירים וחולשה כללית. שיעול דמוי שעלת תואר בחלק מהמקרים והחולים עשויים להתלונן על כאים בחזה עקב השיעול העז. מיקופלסמה פנוימופניה היא אחד הגורמים הזיהומיים הגורם לברונכיוליטיס . ככל הנראה כ-5% ממקרי הברונכיוליטיס נגרמים עקב מ. פנוימוניה.
שכיחות דלקות הגרון בילדים גדולה יותר במצבים אילו ביחס למבוגרים ולעיתים מתלוות לה דלקת אוזניים מסוג בולוס-מרינגיטיס וכן דלקות בלחמיות העיניים. בילדים מתחת לגיל 4 אירועי צפצופים אינם נדירים בזמן זיהום מיקופלסמטי אך דלקת ריאות אמיתית ככל הנראה קיימת באחוזים נמוכים ביחס לילדים בגילאים 5-15 הנוטים לפתח ברונכופנוימוניה . במבוגרים שכיחים יותר זיהומים קלים או אסימפטומטים אך ב- 3-10% מהמקרים עלולה להתפתח דלקת ריאות. החום הנגרם נמשך לרוב עד כשבוע אך השיעול נמשך עוד כשבועיים לאחר מכן. בהאזנה לריאות ישמעו לרוב חרחורים גסים כיוון שאין לרוב פגיעה בבועיות הריאה. קונסולידציה ממש היא די נדירה בזיהומים אילו למעט במקרים בהם מתרחש אטלקטזיס.
טיפול אנטיביוטי בשלב מוקדם של המלחה יכול ,כמובן, לקצר באופן משמעותי את משך התחלואה וסימניה.
יש לציין שקשה להבדיל קלינית בין תחלואה במיקופלסמה לבין תחלואה ראתית בוירוסים שונים או גורמים אטיפיים אחרים כגון כלמדיה פנוימוניה .לעיתים לאחר דלקת ריאות במיקופלסמה חשופות הריאות לזיהומים נוספים וירלים וחיידקיים היכולים לגרום לתמונה קלינית ממושכת ומבלבלת.
ילדים עם בעיות חיסוניות כגון סינדרום דאון, מחלות חסר אימוניות (למשל היפו-גאמא גלובולינמיה),הלוקחים תרופות אימונוסופרסיביות, הסובלים מאנמיה חרמשית וכדומה יכולים לפתח דלקת ריאות משמעותית עקב תחלואה במיקופלסמה פנוימוניה.

תחלואה חוץ ראתית :

כרבע מהחולים שנדבקו במיקופלסמה פנוימוניה מציגים גם סימני תחלואה חוץ ראתיים. הסימנים מופיעים בפרקי זמן משתנים מרגע ההדבקה בין אם מדובר בהדבקה סימפטומטית ובין אם מדובר בהדבקה אסימפטומטית.
היכולת לאבחן זיהומים בשיטות רגישות כ-PCR הביאה להבנה עמוקה יותר של יכולת המיקופלסמה פנוימוינה לפלוש לרקמות שונות מלבד המערכת הרספירטורית. מ. פנוימוניה נמצאה בדם, נוזל מפרקי, נוזל CSF, נוזל מהפריקרד ונגעי עור שונים.שכיחותם של זיהומים חוץ גופניים אילו לא ידועה כיוון שבחלק גדול מהמקרים לא נבדקת האפשרות להדבקה מיקופלסמטית בנוזלים אילו במיוחד בהעדר סימנים ראתיים נלווים.

מערכת העצבים המרכזית :

מעורבות של מערכת העצבים המרכזית היא אחד הסיבוכים השכיחים יותר של זיהום במ. פנוימוניה. מעורבות זו תוארה כבר בשנת 1943 עוד טרם זוהתה מהותו של הגורם המחולל. כ-5 אחוז מהחולים המאושפזים עם הוכחה סרולוגית לזיהום מיקופלסמטי מציגים מעורבות נוירולוגית בדרגות חומרה שונות. הבעיות שתוארו הן : אנצפליטיס , סינדרום צרבלרי עם פולי-רדיקוליטיס, שיתוקים של עצבים קרניאלים, דלקת אספטית של קרומי המח,מנינגואנצפליטיס, ADEM, אופטיק נויריטיס, דיפלופיה, מצבי בלבול שונים, איבודי הכרה , ומצבי פסיכוזיס חריפים משניים לאנצפליטיס.
מספר לקויים מוטוריים תוארו בהקשר לזיהומים במ. פנוימוניה : שיתוקים של עצבים קרניאלים, נוירופתיה של הפלקסוס הבראכיאלי, אטאקסיה, כוריאו-אתטוזיס, וסינדרום ע"ש גיליאם-ברה. בילדים המצב השכיח ביותר הינו אנצפליטיס. לרוב הסימנים במערכת העצבים המרכזית מופיעים 1-2 שבועות לאחר התחלת הסימנים הרספירטורים אך בכ-20% (ואולי יותר) מהחולים אין אנמנזה לסימנים אילו טרם הופעת התחלואה במערכת העצבים.
ברוב המקרים המתוארים של הקשר בין הפרעות CNS וזיהום במ. פנוימוניה העדות לזיהום הינה סרולוגית ולא בודד החיידק עצמו ממערכת העצבים. מסיבה זו הניחו רופאים רבים שמדובר בתגובה אוטו-אימונית כלשהיא לזיהום המיקופלסמטי .נוגדנים כנגד גלקטו-צרברוזידאז המרכיב את מעטפת המיאלין תוארו בכל החולים שסבלו ממעורבות עצבית עקב זיהום מיקופלסמטי אך רק בכרבע מהחולים במיקופלסמה פנוימוניה ללא מעורבות עצבית.למרות זאת במספר מקרים הוכח קיומם של חיידקי מ. פנוימוניה ברקמות מערכת העצבים ונוזל CSF,עובדה המוכיחה שגם פלישה ישירה של החיידק לרקמות ולא רק מנגנון אימוני יכול להיות הבסיס לפגיעה העצבית.

מעורבות של ה-CNS בזיהומים מיקופלסמטים נמצאה כקטלנית או פוגעת באופן משמעותי פי שבע ביחס לזיהומים אחרים ושניה רק לזיהומי CNS בהרפס סימפלקס. המצאות ממצאים נוירולוגים פריפרים כסיבוך של המעורבות הנוירולגית או מצב של טרנסברס-מיאליטיס אינם נדירים.

בעיות דרמטולוגיות :

מעורבות של העור הינה הסיבוך החוץ ריאתי השכיח ביותר והיא מתרחשת ברבע מכלל החולים. למרות שברוב המקרים מדובר בבעיות קלות החולפות במהרה מקרים של סינדרום ע"ש סטיבנס-ג'ונסון עקב זיהום במ. פנוימוניה מתועדים היטב . סיבוכים נוספים הינם פריחות וזיקולריות או מקולו-פפולריות, סטומטיטיס עם התכייבויות בחלל הפה, דלקת של הלחמיות ופריחות שלפוחיתיות לא ספציפיות.ניתן לבודד את החיידק מהנגעים בעור במקרים רבים.

בעיות מפרקים :

14% מהחולים מדווחים על בעיות מפרקים שעלולות להמשך זמן רב. החיידק יכול לגרום לספטיק ארתריטיס וזהוי החיידק בנוזל מפרקי תועד פעמים אין-ספור.החיידק יכול גם לגרום לאוסטיאו-מיאליטיס אך בצורה נדירה.

סיבוכים קרדיאלים:

סוג זה של סיבוכים הינו נדיר יחסית ושכיחותו לפי המחקרים השונים נעה בין פחות מ- 1 ל-8 אחוז כתלות באוכלוסיה הנבדקת. שכיחותה של המעורבות הקרדיאלית בילדים נמוכה מבמבוגרים. תוארו פריקרדיטיס ומיוקרדיטיס והחיידק בודד מנוזל פריקרדיאלי.

בעיות המטולוגיות :

אנמיה המוליטית קשה תוארה בהקשר לזיהומים במ. פנוימוניה והיא שכיחה יותר בילדים מאשר במבוגרים. נוגדנים מסוג cold-agglutinins תוארו כבסיס לתופעה זו (אך קיים גם המנגנון של רדיקלים חופשיים שתואר קודם). מחקרים שונים העמידו את שכיחותן של אנמיות המוליטיות תת-קליניות עקב זיהום במ. פנוימוניה על 50% ומעלה ! מדובר בנוגדנים מסוג IGM המופנים כנגד אנטיגן מסוג I (להבדיל מהאנטיגן i שנוגדנים כנגדו קיימים גם אך לא במקרה שלנו) על פני קרום התא של הכדוריות האדומות. תיאוריה אחרת טוענת שהופעת הנוגדנים נגרמת עקב שינוי אנטיגני הנגרם ע"י הצמדות המיקופלסמה לכדורית. ניתן לכמת את טיטר הנוגדנים הללו וככל שטיטר הנוגדנים גבוה יותר המעורבות הריאתית קשה יותר. טיטר של מעל 1:32 מנבא מעורבות ריאתית חמורה.בעבר הסתמכו על ממצאים אילו לאבחה של דלקת ריאות אטיפית (בטרם ידעו את זהות המחולל).
בעיות המטולוגיות נוספות שתוארו בהקשר לזיהום במ. פנוימוניה הן: אנמיה אפלסטית (2 מקרים) , קשר ל-TTP עם נוגדנים כנגד פקטור ע"ש וון-ויליברנד, DIC שהביא למוות עקב זיהום קשה עם החיידק ומקרה בודד של פריאפיזם בילד בן 12 עם מצב של קרישיות יתר עקב זיהום במ. פנוימוניה (מספר תיאורים קושרים בין מצב של קרישיות יתר וזיהום עם מ. פנוימוניה).

בעיות אוזניים :

בעיות אוזניים הכוללות דלקת של האוזן התיכונה, האוזן החיצונית ובולוס-מרינגיטיס מתרחשות לעיתים תדירות ובחלק מהמחקרים נוקבים במספר של עד לשליש מהחולים עם בעיות כאלו.

סיבוכים נוספים שתוארו בצורה מקרית בספרות הם : גלומרולונפריטיס, אי-בפיקת כליות וסיבוכים כלייתים נוספים כגון IGA נפרופתיה אך הקשר לפתולוגיה הרקמתית הכלייתי לא הוכח בצורה טוב.
איזורים נוספים בהם נמצאו חיידקי המ. פנוימוניה הם : מערכת המין הנשית והגברית, העין על מדוריה השונים ואפילו בפלאקים בעורקי הלב החסומים (משמעותו של ממצא זה עדיין לא ברורה).

אבחנה :

בדיקות מעבדה עוזרות לאיבחון הזיהום בזמן אמת במקרים נדירים בלבד. לעיתים ניתן לזהות לויקוציטוזיס (כשליש מהחולים בדלקת ריאות) . אין ממצאים חריגים בבדיקות ת. כבד או כליה. בצ. חזה התמונה הרנטגנית לרוב אינה ספציפית . לעיתים ניתן לראות תסנינים רטיקולריים באיזורים הפרי-הילרים או דלקת ריאות דו"צ בכ-20% מהמקרים. במקרים לא שכיחים ניתן לראות תסנינים סמיכים לוברים.
המצאם של נוגדנים מאגדים הוזכרה בקטע הקודם אבל גם היא אינה ספציפית ונמצאת בזיהומים שונים כגון שפעת מחלות ריקציאליות וחיידקיות שונות ולכן אינה הוכחה חד משמעית לזיהום בחיידק זה.
כך שלצורך אבחנה יש לנקוט או בשיטה הסרולוגית או איבחון המצאות החיידק בתרבית או ב-PCR. אין היום עדיין שיטה לאבחון מהיר של זיהום במיקופלסמה פנוימוניה.
תרבית: בידוד חיידק המיקופלסמה בתרבית דורש מעבדה טובה הרבה זמן והרבה כסף ובמקרה הטוב אורכת מספר שבועות. זהו כלי מחקרי אך אין כל אפשרות להשתמש בו בחיי הרופא הקליני בקהילה לאיבחון הזיהום בזמן אמת וגם עבור הרוםא בבי"ח כלי זה הינו משני בחשיבותו.
תבחיני זיהוי אנטגנים : זיהוי אנטיגנים של חיידק המ. פנוימוניה משטיפות ריאתיות ע"י שיטות בצוע שונות (שלא כאן המקום לפרטן) הן בעלות רגישות נמוכה עקב תגובות צולבות עם אנטיגנים של חיידקי מיקופלסמה אחרים הקיימים במערכת הנשימה שלנו. בקיצור – שיטה לא יעילה .
בדיקות דנא : PCR,בדיקה זו בשילוב אם עדויות סרולוגיות או תרבית מאפשרת זהוי מדויק של החיידק בזמן קצר יחסית. מספר פרובים קיימים כיום וה-CDC בחר בפרוב הבודק את אנזים ה-ATPASE של החיידק , פרובים הבודקים חלבונים אחרים כגון ה-P1 ואחרים נמצאים בשימוש ע"H מוסדות אחרים. יש לציין שמספר מחקרים הצביעו על תופעה של "עיכוב PCR" כלומר דגימות מחולים שהראו תוצאות חיוביות בסרולוגיה או בתרבית אך שליליות ב-PCR וזאת עקב מעכבי ראקציה שונים הנמצאים ככל הנראה בדגימה. צורת הדגימה היעילה ביותר היא ככל הנראה ליחה של חולים ויעילותן של דגימות אחרות פחותה. מסיבות אילו השימוש ב-PCR כמדד בודד הינו בעייתי כרגע אבל לזכות השיטה עומדת היכולת להשלים פעולת PCR בזמן קצר יחסית של 1-2 ימים וקבלת תשובה מהירה ביחס לשאר השיטות.
סרולוגיה : זוהי למעשה השיטה הנפוצה ביותר כיום לזיהוי תחלואה. כמובן שהיא כמו האחרות נושאת בחובה בעייתיות לא מועטה בעיקר בחולים הנמצאים תחת טיפול אימונוסופרסיבי או בחולים בעלי מערכת חיסון לקויה או בחולים המטופלים בתכשירי IVIG . המצאות זיהומים כרוניים בשיעור לא ידוע באוכלוסיה והעובדה שקינטיקת הנוגדנים היא איטית מחייבת לקיחת שתי דוגמאות בהבדל של 2-3 שבועות (ובדיקת נוגדנים מסוג IGG וכן IGM) ובדיקת טיטרים ע"מ לאשש את האבחנה.עליה של פי 4 בטיטר הנוגדנים במרווח זמנים זה באחד מהסוגים מצביע על זיהום חריף.העובדה שנוגדני IGG עולים בשלב מאוחר יחסית של המחלה והעובדה שנוגדני IGM שורדים למשך זמן ארוך או לחילופין במבוגרים אינם מופיעים כלל מסבכת מאוד את המצב ואינה מאפשרת לפעמים קביעת אבחנה . מסיבה זו נדרש במקרים רבים שילוב של PCR וסרולוגיה של שני סוגי הנוגדנים עם מעקב טיטרים על מנת לבצע אבחנה ברורה. תפקידם של נוגדני IGA לזיהוי זיהום עדיין אינו ברור.
יש מספר שיטות לביצוע אבחנה סרולוגית שלכל אחת מהן יתרונותיה וחסרונותיה אך יש לציין שה"קיטים" המסחריים החדשים טובים יותר משהיה מקובל בעבר.

רגישויות לאנטיביוטיקה :

מיקופלסמה מעוכבת ע"י טטרה-ציקלינים, מאקרולידים ופלואורוקינולים כשההבדלים ב-MIC במבחנה אינם משמעותיים ולכן אין צורך בבדיקת הנושא בבידודים במקרה ובוצעו. קלינדמיצין מראה יעילות IN-VITRO אך מספר דיווחים מצביעים על חוסר יעילותו שך תכשיר זה בטיפול ממשי ולכן התרופה איננה נחשבת כתרופת קו ראשון. חוסר קיומו של קרום תא גורם לעמידות מובנית כנגד פניצילינים למניהם.
פלואורוקינולונים הם בעלי MIC גבוהים יותר ביחס למקרולידים למרות שהדורות החדשים של חומרים אילו יעילים מעט יותר מהדור הראשון. בניגוד למקרולידים והטטרה-ציקלינים שהם תרופות בקטריוסטטיות,יש עדויות לכך שהקווינולונים הינם בקטריוצידים למיקופלסמה פנוימוניה. היקף העמידות של המיקופלסמה לאנטיביוטיקות השונות אינו ברור.עמידות למקרולידים עקב מוטציה ברנא תוארה.

טיפול בזיהום ממיקופלסמה פנוימוניה :

טיפול אנטיביוטי מקצר את משך המחלה ואת חומרתה. במבוגרים הקווינולונים זכו לעדנה עקב יעילותם היחסית כנגד זיהומים ראתיים מסוג מורקסלה,כלמידיה והמיקופלסמה אך בילדים טיפול זה אינו מקובל ולכן לא נעסוק בו.
בילדים (ובמבוגרים) יש צורך בחשד קליני על-מנת לפנות לסוגי האנטיביוטיקה המאפשרים טיפול במיקופלסמה. וכיוון שטטרה-ציקלינים אסורים אף הם בילדים (מתחת לגיל 8) טיפול הבחירה הינם מקרולידים.
מספר מחקרים הראו שהמקרולידים החדשים (אזיתרומיצין וקלריתרומיצין) יעילים במידה דומה לאריתרומיצין ואחוזי ההצלחה גבוהים מ-90%. מספר מחקרים הצביעו על כך שמבין התרופות הקיימות היום האזיתרומיצין היא הפוטנטית ביותר בטיפול בדלקות ריאה מיקופלסמטיות.
שאלה משמעותית נוספת היא היכולת לטפל מניעתית במקומות (למשל צבא) בהם יש חשש מהתפשטות של החיידק . מחקר אחד הראה על יעילות של 64% למניעת התפשטות הזיהום במוגורים צבאיים ,במתן אזיתרומיצין ,כאשר השתמשו במינון של 500 מ"ג אחת לשבוע.

בבליוגרפיה – יסלחו לי הקוראים אבל פשוט אין לי זמן ויש עשרות מאמרים שנסקרו לצורך מאמר זה , אם ברצונכם מאמר ספציפי העוסק בנקודה כלשהיא המעניינת אותכם – אנא פנו אלי ואשמח לספק את רצונכם.

יש הערות או הארות ? אנא שתפו את כולם תגובות יתקבלו בברכה בפורום הרופאים

 
לדף הבית