רופא מחלה הורים

תסמונת האיקס השביר - Fragile X syndrome


מחלות גנטיות > תסמונת האיקס השביר - Fragile X syndrome

תסמונת ה-X השביר Fragile X syndrome :

 

תסמונת ה-X השביר הינה הסיבה השכיחה ביותר לפיגור שכלי המועבר בתורשה והסיבה השנייה בשכיחותה לפיגור באוכלוסיה (אחרי טריזומיה 21 – תסמונת ע"ש דאון) . מצב זה מתרחש בכל הגזעים האנושיים בכל העדות ובכל השכבות הסוציו-אקונומיות . בפרק זה נסקור את הידוע אודות תסמונת זו, הגנטיקה שלה, הסימנים הניתנים לזיהוי והבדיקות הקיימות לזיהוי מוקדם של מצב זה.

 

היסטוריה :

 

עדויות לשכיחות יתר של פיגור בבנים היו קיימות בספרות הרפואית משה שנים רבות. בשנת 1974 טען חוקר בשם lehrke,בהסתמכו על מחקרים שהראו שלמנת המשכל של האם יש יותר השפעה על מנת המשכל של בניה,שקיימים מן הסתם גנים המשפיעים על פעילות המח על פני כרומוזום X. עוד שנים רבות לפניו,כבר בסוף המאה ה-19,היו קיימים דיווחים אודות שכיחות יתרה של פיגור שכלי דווקא בבנים, הן באוכלוסיה הכללית והן באוכלוסיית בתי-סוהר. למעשה הראשונים שדיווחו על הקשר משפחתי גנטי ברור בין פיגור שכלי ותורשה הקשורה לכרומוזום X היו חוקרים בשם מרטין ובל (Martin,Bell). שני המדענים חקרו משפחה שבה היו מקרים רבים של פיגור בזכרים . תוצאת מחקר זה היה הדיווח הראשון על פיגור שכלי הקשור בזוויג במאמר משנת 1943 שדן בצורה מיוחדת של פיגור שכלי הקשורה בתורשה של כרומוזום X. מסיבה זו כונה המצב (ועדיין מכונה בחלק מהמקורות) הסנדרום ע"ש מרטין-בל. בשנת 1969 מצא הרברט לובס Herbert lubs בדיקת מעבדה שאפשרה זיהוי ויזואלי של כרומוזומי ה-X הנושאים את הפגם הגנטי בזמן שחקר בנים משלושה דורות עוקבים שסבלו מפגור שכלי.בכך נפרצה הדרך למחקר בתחום זה אך למרות חשיבות הגילוי של לובס עבר זמן רב עד שהוחל בשימוש נרחב בתגליתו וכן חלף זמן ארוך עד שהסיבה לקיומו של הממצא הויזואלי של לובס הובנה לאשורה והתגלתה הבעיה הגנטית המדויקת העומדת בבסיס מצב זה.

 

שכיחות :

 

ניתן למצוא מספרים שונים בספרות. הסיבה למצב זה הינה השיטות השונות בהן השתמשו במהלך השנים לזהות את המצב. למעשה מאז ידוע הגן והטווח המלא של התחלואה הובן עודכנו המספרים. בעבר הוערך ששכיחות המצב היא מקרה לכל 12.500 גברים. מספר זה שעדיין מופיע בחלק מהמאמרים מתבסס על בדיקות המכונות ציטו-גנטיות (שהתפתחו מהממצא המקורי של הרברט לובס) אך הנופלות בדיוקן מהשיטות הגנטיות-מולקולריות הקיימות כיום. בשיטות המתקדמות יותר מוערך שיעור הלוקים ב – 16-25 לכל 100.000 גברים (שיעור ממוצע של 1:5000) .שיעור הנשים הלוקה במצב זה אמור להיות חצי מזה של הגברים כלומר אחת לכל עשרת-אלפים נשים. חלק מהמחקרים מצאו הבדלים בין אוכלוסיות של הגזע הלבן והגזע השחור. בגזע הלבן השיעור הינו כאמור 1: 10.000 בנשים בעוד שעבור הגזע השחור נמצאה באחד מהמחקרים שכיחות של 1: 5000.

שיעור הנשאות של הגן באוכלוסיית הנשים (ההסבר המדויק אודות מצב זה יובא בהמשך) הינו לפי רוב המחקרים סביב 1: 250 נשים. למרות זאת מחקר שבוצע בארץ ע"י טולדנו ואלחדף ופורסם בשנת 2001 (ולכן הינו משמעותי לאוכלוסיה כאן יותר ממחקרים מחו"ל ) כלל אוכלוסיה של  14.334 נשים בגיל הפוריות ומהן נמצאו 127 נשאיות כך ששיעור הנשאות חושב  ל 1:113 !

בין אם מדובר ב-1:250 או 1:113 מדובר במצב שכיח מאוד,עובדה שלה השלכות בזמן בצוע ייעוץ גנטי טרום הריוני. שיעור הקדם-מוטציה בגברים נמצא כ-1 לכל 1000 גברים ו-1 לכל 400 נשים.

 

באילו סימנים מתאפיין המצב :

 

המאפיין הבולט ביותר של תסמונת ה-X השביר הינו פגיעה ביכולת השכלית. כ-80% מהלוקים בסינדרום זה הם בעלי מנת משכל (IQ) של 75 ומטה. למרות זאת הפגיעה מודגשת יותר בבנים בעוד שבבנות ניתן לזהות טווח של התבטאות החל מחוסר סימנים עבור בהפרעות למידה וכלה בפיגור שכלי. בנוסף מתאפיינת התסמונת הן בשורה של ממצאים גופניים האופיינים ללוקים בסינדרום זה והן שורה של הפרעות בתחומים התנהגותיים הקוגניטיביים והניורו-התפתחותיים. יש לציין שהמאפיינים הבודדים השונים קיימים גם בילדים שאינם סובלים מתסמונת זו ולכן בשנים הראשונות לחיים קשה לאתר במדויק את הבעיה ורוב המקרים מזוהים רק סביב גיל תחילת בי"ס.

 

התפתחות קוגניטיבית :

 

כאמור 85% מהבנים (או הגברים) הלוקים במצב זה מוגדרים כבעלי פיגור שכלי ברמה בינונית עד קשה. 10-15% מתוארים כבעלי פיגור קל או גבולי בלבד. בבנות לעומת זאת יש שכיחות גבוהה יותר של בעיות למידה. משמעותו של מונח זה היא מנת משכל תקינה עם תבניות למידה בעלות חולשות בתחומים מסוימים המחייבים טיפול פרטני. כשליש מהבנות הנושאות את הגן הן בעלות מנת משכל הגבוהה מ-85 (85 הינו הקו התחתון של הנורמה באוכלוסיה. מנת המשכל הממוצעת באוכלוסיה נעה בן 85-115) והשאר נמצאות בתחום של מנת משכל גבולית או פיגור שכלי ,לרוב קל. בחלק מהמקרים ניתן לזהות לקויות למידה מסוימות במשלב עם פיגור גבולי או קל ואז יש לטפל בהן באופן פרטני בנוסף לטיפול במצב כולו.

בנים עם התסמונת נוטים ליכולת לחזור על מילים נשמעות ועל מילים בודדות ולהראות יכולת מילולית גבוה מהמצופה עבור נושאים המעניינים אותם אך באופן כללי לוקים ביכולת במילולית שלהם. ביכולתם לזהות תמונות שלמות ולשלבן בלימוד של משימות שונות כמו בצוע פאזל וניתן להשתמש ביכולת זו לצרכי למידה. לעומת זאת הם מתקשים בדימוי מופשט ותכנון על-סמך הפשטה. לבנים לעיתים קרובות זיכרון טוב למצבים ולכן שירים או תוכניות טלביזיה יכולים לשמש ככלי יעיל ליצירת התקדמות. הבנים סובלים מחוסר יכולת לתפקודי חשיבה גבוהים כולל יכולת לפיתרון בעיות מורכבות או בצוע משימות הדורשות שילוב בין יכולת מוטורית וראיה או בעיות הדורשות תכנון מראש.סיבות אילו גורמות לבנים בעלי התסמונת לקושי בחשיבה כמותית (חשבון), כמו כן יש נטייה לבעיה בקישורים החברתיים והתקשורתיים.

בעיות התנהגות כלליות הן אגרסיביות וכן הפרעת ריכוז וקשב הנפוצות מאוד בילדים הסובלים מתסמונת ה-X השביר.

בנות הן בעלות אותו טווח של בעיות כבנים אך לרוב מתפקדות ברמה גבוהה יותר. לבנות יכולת טובה בהתבטאות ,הבנה ובזיכרון הויזואלי .יכולות אילו מאפשרות כישורי קריאה כתיבה טובים. בדומה לבנים מתקשות הבנות בתכנון קדימה , ביכולת הפשטה וביכולתן לבצע משימות ארוכות, כמו כן הן מתקשות בזיכרון שמיעתי וחשיבה כמותית.

 

ויסות חושי :

 

בעיות ויסות הן בעיות הנגרמות מהיכולת של הפרט לחוות גרויים חיצוניים לקלוט אותם ולעבדם. גרויים מכל חמשת החושים וכן מהחוש הפרופיו-צפטיבי (הידיעה היכן ואיך אנחנו ממוקמים במרחב) זורמים אלינו בכל רגע נתון. המח מעבד את כל האותות הללו לחוויה שלמה המאפשרת הן לימוד על הסביבה והן שרידה. בילדים בעלי תסמונת ה-X השביר ניתן לזהות מספר בעיות אותן ניתן להגדיר כבעיות ויסות :

נטייה להתעוררות קלה או קושי ניכר בהתעוררות (הילדים מתעוררים מכל רחש או מכל שינוי במגע) , יתר תגובתיות לגרויים פשוטים או חוסר תגובתיות לגרויים משמעותיים או חוסר ביכולת להבדיל ולכוון את תשומת הלב לגרוי המשמעותי יותר מולו ניצב הילד.

חלק ניכר מהילדים נרתע מגרויי מגע (60-90%) – לילדים הללו בעיה בכל הקשור לגרויי מגע. הם מתקשים לקלוט את התשדורות המתקבלות מגרויי שבמגע ולפענח אותם.הילדים רגישים מאוד למגע פני-השטח (למשל תוויות בגדים) ולעיתים הם בעלי העדפה ברורה לסוג מסוים של בד או לבוש, לעיתים הם מעדיפים מגע חזק מאשר מגע מרפרף ולעיתים מעדיפים להימנע לחלוטין ממגע כגון התרפקות ,בעיית המגע יכולה להתרחש גם בכל הקשור לשתיה מבקבוק ואכילה באופן כללי ולעיתים קרובות מדובר בילדים שהם "אכלנים מלכלכים" למדי . גם מגע עם מים יכול להוות תחושה לא נעימה עבור ילדים אילו והם יעדיפו להימנע מאמבטיות או רחיצה באופן כללי ומפעילות שונות כגון סירוק וכדומה עקב תחושת המגע שהן גורמות.

הימנעות ממגע עין גם היא תכונה המאפיינת תסמונת זו.יתכן והסיבה לכך היא הימנעות מהעומס החושי שיש במבט מסוג זה. יתכן וגם חלק מבעיות הקריאה נובעות מההימנעות מלהביט בדף כתוב.

מגוון בעיות אילו יוצר בעיה משמעותית במצבים בהם רמת הרעש גדולה יחסית או במצבים בהם יש מספר גרויים שמיעתיים וכן במצבים בהם יש מספר גרויים חושים ובעיקר גרויי מגע (למשל מקום הומה אדם המכיל גרויים של חוש הראיה והשמיעה).במצבים אילו יכולה להיווצר בעיה עקב הצורך בשילוב מידע ממספר חושים שונים, המביאה ללחץ וחרדה.

הערה: מספר מצורות ההתנהגות שפורטו דומות מאוד להתנהגות המתוארות באוטיזם אך יש הבדל מהותי בין שתי התמונות הנ"ל. בילדים הסובלים מתסמונת ה-X השביר,גם במידה ויש להם התנהגות דמויית-אוטיזם,מסוגלים לנהל שיחה ולתקשר .מסיבה זו בדיקה להוכחת תסמונת ה-X השביר הינה בדיקה קריטית כאשר עולה השאלה האם ילד צעיר מאוד לוקה באוטיזם.

 

התפתחות מוטורית :

 

הבעיה החושית יכולה גם להביא לבעיה תנועתית. למשל פגיעה ביכולת שווי-משקל יכולה לגרום לבעיה בכל הנוגע לתנועה : הליכה, עליה במדרגות, קפיצה וכדומה. אבני הדרך בילדים אילו תושגנה בצורה איטית יותר מהמצופה אך רוב הבנים ילכו עד גיל שנתיים.

בילדים הסובלים מבעיה בתחושת המנח (המאפשרת לגוף לדעת כיצד הוא ניצב בחלל התלת-מימדי)  תהיה היציבה לקויה , כמו כן צורת ההליכה תהיה "מוזרה" וכן גם תנועות העיניים.שילוב של רקמות חיבור גמישות במיוחד ובעיה ביכולת לתכנן תנועות מורכות מראש מחמירות את הבעיה.

חלק מהילדים מפצים על הירידה ביכולת-החישה בהתנהגות מעוררת כגון נפנוף ידיים, שפשופן אחת בשנייה, נשיכת איזורי עור שונים או נשיכת הבגדים ונדנוד חוזר של כל הגוף. חלק מצורות ההתנהגות הללו מתגברות בזמן חרדה או מצוקה .

במקביל יכולות להיות גם בעיות בתחום המוטוריקה העדינה הן עקב בעיות החישה והן עקב הבעיות בתכנון פעולות מופשטות בסדר שנהגה מראש.

לרוב יש התאמה בין הכישוריים המוטוריים והכישורים הקוגניטיביים וככל שהפגיעה בכישורים הקוגניטיביים קלה יותר כל הכישורים המוטוריים טובים יותר.

 

סימנים גופניים :

 

רוב הסימנים הללו מופיעים סביב גיל ההתבגרות או לאחריו ולכן אינם מהווים כלי יעיל לזיהוי הבעיה בשנות החיים הראשונות. ברוב המקרים ניתן לזהות רק חלק מהממצאים ולא את כולם . הסימנים הללו גם יכולים להופיע בבנים שאינם סובלים ממצב זה . בבנות ניתן לזהות חלק מהסימנים הקיימים בבנים אך לרוב דרגת ההתבטאות תהיה קלה יותר ופחות מודגשת.

ניתן לחלק את הסימנים הגופניים ל-3 עיקריים: פנים, אברי-מין ורקמות-חיבור.

פנים : לבנים נטייה לפנים מוארכות ולהיקף הראש גדול מזה של בנים בעלי פיגור שכלי שאינו על רקע סינדרום ה-X השביר. מאפיין נוסף הינו אוזניים בולטות בעלות גודל גדול מהרגיל .

אברי-מין: לבנים יש אשכים גדולים. יש לציין שממצא זה שכיח באופן כללי בבנים בעלי פיגור שכלי אך הוא שכיח יותר בבנים שלהם תסמונת ה-X השביר.

רקמות-חיבור: מדובר למעשה ברקמות המחברות תאי הגוף אחד לשני ומונעות מהגוף שלנו "להתפרק" . בבעלי תסמונת ה-X השביר רקמות החיסור גמישות יותר , ניתן לזהות גמישות יתר של אצבעות הידיים (טווח תנועה גדול מהרגיל),חזה שקוע (פקטוס אקסקווטום), נטייה לעקמת הגב,נטייה לדלקות אוזניים חוזרות ודלקות חוזרות של גתות האף (סינוסיטיס) בבנים (יתכן עקב בעיית ניקוז), שכיחות יתר של בעיית עור נדירה הגורמת לפצעים בעור הקרקפת (Cutis verticis gyrate), שכיחות גבוה של רגל שטוחה (פלטפוס),שכיחות מוגברת של צניחת המסתם המיטרלי (MVP) והרחבת בסיס אבי-העורקים המופיעה לרוב בגיל ההתבגרות או אחריו, בעיות ראיה, שינון לקוי עם צפיפות יתר של שיניים וחיך גבוה. רמז נוסף שיכול לכוון לאבחנה בילד חשוד הינו עקומת הגדילה. בילדים בעלי התסמונת יש לעיתים קרובות צמיחה מוקדמת לגובה למרות שהגובה הסופי אינו שונה מהמקובל באוכלוסיה.

פרכוסים - כחמישית מהילדים בעלי תסמונת ה-X השביר סובלים מפרכוסים. ברוב המקרים ניתן לטפל במצב זה ביעילות רבה באמצעים התרופתיים המקובלים .

 

שילוב של סימנים שיכולים להצביע על קיומו של סינדרום ה-X השביר :

 

בעיות אכילה בגיל הצעיר כולל הקאות ופליטות, עיכוב ובעיות במוטוריקה גסה ועדינה, פיגור שכלי, סיפור משפחתי של פיגור שכלי,היפר-אקטיביות,נטייה להימנעות מקשר עין ישיר, ,חזרה על מילים או משפטים, טווח קשב קצר, נשיכת ידיים או נפנוף בידיים, חוסר סבילות למגע , אוזניים גדולות,אשכים גדולים, גמישות יתר במפרקי הידיים.

 

גנטיקה של תסמונת ה-X השביר:

 

כפי שניתן להבין יש הבדל מהותי בסיכוי של בנים ללקות במצב זה ביחס לבנות. הסיבה לכך נעוצה בצורת התורשה במצב זה המכונה "תורשה הנמצאת בתאחיזה לכרומוזום X". יש להסביר את משמעותו של מושג זה ע"י הבנת צורת התורשה של הזוויג (זכר או נקבה) בבני-אדם. לכל אדם (נקבה או זכר) יש שני כרומוזומי מין הקובעים את מינו. ישנם שני סוגים של כרומוזומי  מין האחד נקרא X והשני Y. במידה ובעובר הנוצר מאיחוד הזרע והביצית יש שני כרומוזומים מסוג X הרי מין העובר יהיה נקבי. במידה ובעובר יהיה כרומוזום X אחד וכרומוזום Y אחד הרי יהיה מין העובר זכרי. יש לשים לב שהאם תמיד מעבירה לעובר כרומוזום מין מסוג X  (פשוט אין לה כרומוזום מסוג Y ) בעוד האב יכול להעביר או X או Y.

לפני שנתחיל יש ללמוד עוד עובדה אחת. כיוון שלנשים 2 כרומוזומי X ולגברים רק אחד ברא הטבע מנגנון הגורם להשתקה של אחד מכרומוזומי ה-X בצורה אקראית כך למעשה כמות החומר הגנטי הפעיל בגברים ונשים זהה.  ההשתקה הזו מתבצעת בצורה אקראית כך שבתאים שונים מושתקים כרומוזומי X שונים. תופעה זו מכונה מוזאיקה והיא קיימת רק בנשים.

ולמה כל זה חשוב לעניין שלשמו התכנסנו כאן היום ? כיוון שגנים הנמצאים על גבי כרומוזום X מתנהגים בצורה קצת מרושעת עבור גברים. בואו ננסה להבין למה.

 

נניח שלאם יש חוסר בגן אחד,האחראי על קיומו של חלבון כלשהו בגוף.כלומר,על גבי כרומוזום X אחד הגן פגום ואילו כרומוזום X השני תקין לחלוטין ומכיל גרסה נכונה של הגן לחלבון. בנשים,כאמור,בכל תא אחד מכרומוזומי ה-X הופך להיות בלתי פעיל בצורה אקראית. כך שבחלק מהתאים יושתק הכרומוזום בעל הגן הלקוי ובחלק מהתאים יושתק הכרומוזום בעל הגן התקין. במקרים אילו המכונים "מוזאיקה" ככל שיהיו יותר תאים בעלי הכרומוזום התקין תהיה התבטאות המחלה קלה יותר ולהיפך.בחלק מהמקרים יש אפילו נטייה משמעותית בכל התאים לוותר על כרומוזום ה-X הפגום וזו בדיוק הסיבה מדוע בנות סובלות מתסמונת ה-X השביר בצורה קלה יותר מבנים.

אבל מה יקרה כשהאם תעביר את הכרומוזום הפגום הנ"ל לבנה ? הרי זהו כרומוזום X היחיד שהוא יקבל כיוון שמאביו הוא מקבל כרומוזום Y שעליו אין את הגן הזה כלל. העובר הזכר יהיה למעשה ללא גן תקין . מצב זה מכונה בשפה המדעית "המיזיגוטיות".

 

ולמרות זאת הגנטיקה של תסמונת ה-X  השביר היא מיוחדת עוד יותר כיוון שבתסמונת זו לא מדובר "סתם" בגן פגום שלו מוטציה כזו או אחרת,העוברת בצורה "רגילה" מההורים לילד אלא בבעיה שחומרתה מתגברת במהלך הדורות עד לביטויה כתסמונת ה-X השביר.

על מנת להבהיר את המשפט הסתום האחרון נפרט את המתרחש מבחינה גנטית בתסמונת זו.

 

הגן הבעייתי שאחראי על התסמונת מכונה FMR-1 (ראשי התיבות של Fragile x Mental Retardation) והוא נמצא כאמור על כרומוזום X. זהו הגן היחידי הידוע כיום בהקשר לתמונת זו ועד היום לא נמצאו השפעות גנטיות אחרות בתסמונת זו. החלבון המיוצר ע"י גן זה מכונה FMRP ועל תפקידו נרחיב בהמשך. החלק המעניין אותנו על פני הגן הזה נמצא בחלקו הראשון המכונה "פרומוטור" והוא למעשה שולט בפעילות הגן (האיזור המדויק על פני המפה הגנטית של כרומוזום X מכונה Xq23.7 באקסון הראשון של הגן). באיזור זה קיים רצף של נוקלאוטידים (אבני הבניין המרכיבות את מולקולת הדנא). רצף זה מכונה CGG ע"ש הנוקלאוטידים המרכיבים אותו והוא מופיע בתדירות משתנה בגן.

כלומר מספר הפעמים שהרצף המשולש הזה חוזר בתוך הגן משתנה מאדם לאדם. עבור אדם אחד מספר החזרות הוא קטן ועבור אחר מספר החזרות הוא גדול.  ברוב האנשים באוכלוסיה מספר החזרות של הרצף הינו 6-40  (ממוצע של 30 עבור כלל האוכלוסיה) במהלך השנים גילו הגנטיקאים שכאשר מספר החזרות של הרצף בגן הוא 5-55,הגן מתפקד כראוי והאדם הנושא את הגן בריא לחלוטין. מספר רצפים של 59-200 מוגדר בלעז כ- permutation או בתרגום חופשי כקדם-מוטציה. כלומר הגן עדיין אינו פגוע בצורה מלאה אך זהו מצב שעלול לבשר מוטציה בעתיד. מעל 200 חזרות של הרצף CGG מהווה מוטציה מלאה ואותו ניתן למצוא בבנים החולים. הסיבה לכך ש-200 חזרות של הרצף גורמות לבעיה היא תהליך המכונה "מתילציה". בתהליך זה מורכבת קבוצה כימית בשם "מתיל" על הנוקלאוטידים הנמצאים ברצף המשולש. כשיש 200 חזרות של הרצף כמות קבוצות המתיל גדולה עד כדי כך שהיא אינה מאפשרת את פעולת יצירת החלבון מהגן ולמעשה הגן הופך להיות משותק ובלתי פעיל.

בשביל לסבך את העניינים מעט יותר הטבע מתחכם לנו עוד קצת. מספר הרצפים מרגע שמדובר בקדם-מוטציה נוטה להיות לא יציב ,אינו נשמר בקפדנות מדור לדור ונוטה לעלות בזמן יצירת הביצית. כלומר,נניח שנבדוק את כרומוזום X של אם ונמצא שקיימות 70 חזרות של הרצף המשולש בגן שלה, לעומת זאת אם נבדוק את בנה נמצא מספר שונה וגדול יותר של חזרות . סטטיסטית ככל שמספר הרצפים הקיימים בקדם-מוטציה גדול יותר הסיכוי להפיכת הגן לבעל מספר רצפים גדול יותר מ-200 (כלומר מוטציה מלאה) עולה. אין ספק שמדובר בצורת תורשה מורכבת ומבלבלת אך מספר עובדות בכל זאת ידועות עבור צורת התורשה של מצב זה. לאמותיהם של כל הבנים בעלי תסמונת ה-X השביר ,מספר החזרות של הרצף המשולש נמצא בטווח של הקדם-מוטציה (59-200). חצי מהבנות שלהן יש מוטציה מלאה של גן ה-FMR-1 אינן סובלות מהתסמונת הסיבה לתופעה זו הינה אותה תופעה האחראית על השתקת אחד מכרומוזומי ה-X בנשים. החצי השני של הנשים בהם תופעה זו לא מתרחשת אכן סובלות מהתסמונת אך כאמור הביטוי הוא קל יותר מאשר בגברים (תופעת המוזאיקה) ונשים אילו יכולות להעביר את התסמונת לצאצאיהן.

בנים שלהם גן הנושא פרה-מוטציה אינם סובלים מתסמונת ה-X השביר או סובלים מסימנים קלים בלבד ומעבירים את הגן בצורתו הזהה (יצירת תא זרע אינה מסוגלת ככל הנראה לתמוך בגן שלו חזרות מרובות ואינה כרוכה בשינוי במספר החזרות), כלומר ללא שינוי לרעה במספר החזרות של הרצף לבנותיהם (לבניהם הם אינם מעבירים כרומוזום X כלל) .הבנות הנושאות את הקדם-מוטציה,במידה ואינן מקבלות כרומוזום לקוי מהאם – הופכות להיות נשאיות של הקדם-מוטציה ולרוב או שאינן מציגות כל סימנים או שניתן לזהות בהן סימנים קלים בלבד.

יש לציין שיש קשר ישיר בין מספר הרצפים ולחומרת הסימנים בתסמונת זו וכלל שמספר הרצפים גדול יותר עוצמת הסימנים תהיה גדולה יותר.

 

אז למה השם תסמונת ה-X השביר :

 

כדי לפשט את ההסבר סיפרנו את הסיפור מסופו – אבל כל העובדות הידועות לנו היום לא היו ידועות בעבר. אם נחזור לשנת 1969 ולממצא המיקרוסקופי של הרברט לובס נוכל להבין את מקור השם. לובס בדק כרומוזומים של 4 גברים שסבלו מפיגור שכלי ושל אישה אחת ללא פיגור שכלי,כולם בני אותה משפחה מ-3 דורות שונים. לובס בדק את כרומוזום ה-X בתאי דם לבנים ש"סבלו" מחוסר בחומצה פולית ובאבני הבנין של הדנא. בתנאים אילו חלק מכרומוזומי X נראו בעלי חלק מוצר, הקרוב לקצה של הזרוע הגדולה של כרומוזום X. הכרומוזומים נראו "שבורים" ולכן נטבע השם כרומוזום X השביר. באותה התקופה הקשר בין תנאי גידול התאים ושבירות הכרומוזומים לא היה ידוע ומחקרים שנערכו בהמשך אך לא הקפידו על תנאי הגידול של התאים אישרו שבחלק ממקרי הפיגור השכלי ניתן היה לזהות בתנאים אילו את הכרומוזומים השבירים אך בחלק מהמקרים לא ניתן היה למצוא את התופעה. רק בשנת 1977 הובן שתופעת שבירות הכרומוזומים קשורה לתנאי המחסור של מצע הגידול. מרגע שניתן היה לבצע את בדיקת השבירות בצורה טובה ויחסית מדויקת, הצליחו החוקרים לזהות את אוכלוסיית הבנים הסובלת מסינדרום זה מכלל מקרי הפיגור השכלי ולאפיין אותה בצורה מדויקת יותר.אבל כאן החלו להופיע בעיות. בחלק מהמקרים נמצאו גברים שהכרומוזום שלהם היה "שביר" אך הם עצמם לא סבלו מכל בעיה . אותם גברים אפילו העבירו את הכרומוזום לביתם שאף היא הייתה בריאה ואולם בנה של אותה אם סבל מסימנים של תסמונת ה-X השביר. בדיעבד אנחנו מבינים שהסיבה למצב זה נובעת מקיומה של תופעת השבירות גם בכרומוזום רגילים שאינם נושאים את המוטציה המלאה בגן ה-FMR-1 אלא את הקדם-מוטציה. מסיבה זו המבחן יעיל בזיהוי המצב אך לעיתים הוא מאבחן גם מקרים בהם הסינדרום אינו קיים.  מרגע שנמצא הגן בשנת 1991 ונמצאו הרצפים החוזרים התבהרה התמונה ויכולת הזיהוי הפכה מטובה לוודאית ומדויקת והשיטה שפיתח הרברט לובס היא כיום בעלת ערך היסטורי בלבד אך לא נמצאת בשימוש.

 

מדוע גורם החוסר בחלבון ה-FMRP לתופעות של תסמונת ה-X השביר :

 

עדיין רב הנסתר על הגלוי לגבי תפקידו של חלבון ה-FMRP (תוצר הגן FMR-1) בהתפתחותו של המח הרגיל. טכנית, החלבון יודע להקשר למולקולות רנא ויודע לגרום לשינוי בחלבונים המיוצרים ממולקולות אילו. ידוע שהחלבון מיוצר בכמויות גדולות במוחם של עוברים והן במוחם של מבוגרים וכמו כן הוא מיוצר ברקמת האשכים. ממה שידוע כיום נראה שלחלבון זה יש תפקיד ביצירת הקשרים בין תאי העצב במח. תאי העצב המח מכונים נוירונים והם מתקשרים אחד עם השני בצורה מורכבת מאוד. איזור הקשר בין תא לתא מכונה "סינפסה". במח קיימים מעין נתיבים עצביים המאפשרים בעזרת יצירת סינפסות שמירה של זיכרונות מסוגים שונים, התנסויות יומיומיות וחוויות שאותם אנו חווים. למרות זאת לא כל המידע שאנחנו קולטים נשמר (כיוון שמדובר בכמויות עצומות של מידע) ויש צורך במנגנון שיאפשר רישום סלקטיבי בלבד.ניתן להגיד שיצירת הסינפסות בין תאי העצב עונה למינוח של "ארכיטקטורה פלסטית" הניתנת לשינוי תצורה בציר הזמן. קיימות עדויות מחקריות שחלבון ה-FMRP קשור למנגנון הגורם למח לבטל חלק מהזיכרונות הלא נחוצים. כך שלמי שחסר חלבון זה יש יותר מדי קישורים בין התאים ותהליך עיבוד הזיכרונות וההתנסויות לקוי ואינו פועל כראוי ומונע בצורה כללית פעילות מוחית תקינה. בינתיים כל ההשערות הללו ממתינות להוכחה ניסויית מוצקה. כרגע רוב המחקר עוסק במודלים של המחלה בעכברים ובזבובים. המדענים יצרו חיות מחקר מסוגים אילו בהן החלבון אינו מיוצר והם לומדים מהתנהגותן של חיות אילו ומנסים להשליך מהן על המתרחש במח האנושי.

 

האם יש טיפול לתסמונת ה-X השביר ?

 

כיום אין טיפול יעודי למצב זה. אך ישנן דרכים המאפשרות את צמצום הנזק במידת האפשר ע"י טיפול תומך כגון חינוך מיוחד,ריפוי בעיסוק,טיפול התנהגותי וכדומה. טיפול פרטני בכל ילד תוך השמת דגש על שיפור הנקודות החלשות וחיזוק היכולות הטובות יכול לקדם את יכולתם של ילדים אילו בצורה משמעותית.

הנקודה החשובה ביותר בנוגע לטיפול היא התחלתו המוקדמת ככל האפשר. מוחם של הילדים עדיין אינו מעוצב וטיפול מוקדם יכול לאפשר לילדים למצות את מלוא הפוטנציאל הגלום בהם.

טיפול תרופתי בילדים אפשרי בהתאם לבעיות הספציפיות שמציג כל ילד, קיימות תרופות המאפשרות התמודדות טובה יותר עם הפרעת ריכוז וקשב או אגרסיביות,קיימים טיפולים להקלה על בעיות השינה וכדומה.

כל התרופות הללו לא פותחו במיוחד עבור תסמונת זו והשימוש בהם מתבצע כחלק מהטיפול הרב-תחומי בילדים ולפי הצורך בלבד ולא בצורה רוטינית.

 

האם למי שנושא את הקדם-מוטציה יש בעיות בריאותיות אחרות ?

 

מאז זוהה הגן FMR-1 נמצא שנשאים של הקדם-מוטציה סובלים מתסמונות מיוחדות הקיימות רק עבור מי שנושא את הקדם-מוטציה ולא קיימות באנשים להם המוטציה המלאה או באנשים בהם הגן תקין. קיימת חלוקה די ברורה בין נשים וגברים הנושאים את הקדם מוטציה כפי שיפורט בהמשך.

 

Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) - מדובר במצב המתאפיין בבעיה שווי-משקל (ATAXIA בלעז), קושי בשמירה על הליכה יציבה המלווה ברעד משמעותי בידיים המקשה על בצוע פעולות כגון כתיבה מזיגת מים שימוש בכלי אוכל וכדומה. המצב מתרחש בגברים הנושאים את הקדם-מוטציה על פני כרומוזום X שלהם. סימנים נוירולוגים נוספים אותם ניתן לזהות בגברים אילו הם בעיה בזיכרון לטווח קצר,בעיה בהשלמת בצוע מטלות, פרקינסון,ירידה בתפקודים קוגניטיבים,שינויים במצב הרוח, בעיה בעצבוב המכונה "נוירופתיה פריפרית" הגורמת לחוסר תחושה בגפיים, חולשה של שרירים ובעיות בתפקוד מערכת העצבים האוטונומית. הסימנים מתגברים עם השנים ומחמירים בחלוף הגיל.

בבדיקת MRI ניתן לזהות שינויים ייחודיים למצב זה ובדיקה זו יכולה להקל על זיהוי המצב . לא כל הגברים הנושאים את הקדם מוטציה יסבלו ממצב זה והתרחשותו תלויה גם בגיל. למשל בגברים בני 50-59 שנים 17% יראו סימנים של מחלה זו בעוד שבגיל 60-69 38% מהגברים יסבלו ממנה ואילו בגיל 80 ומעלה יסבלו ממנה 75% מהגברים. מסיבה זו ניתן לזהות את המצב בסביהם של ילדים הסובלים מתסמונת ה-X השביר ולכן אבחון של המצב בילד מחייב מיד בדיקה של כל דורות המשפחה לאבחון בעיה אפשרית בעתיד. מצד שני יש חשיבות לזיהוי המצב לאשורו ע"י הנוירולוג הבדוק את הסב כיוון שכך ניתן לזהות את קיומו של המצב במשפחה ובעזרת בדיקות גנטיות מתאימות לאפשר זיהוי גנטי לשאר בני המשפחה הצעירים יותר.יש לציין שתופעה זו מתרחשת גם בנשים אך בתדירות נדירה מאוד.

 

Premature Ovarian Failure (POF) – משמעותו של מצב זה היא חוסר תפקוד שחלתי מוקדם מהמצופה, המתרחש בנשים הנושאות את הקדם-מוטציה. יש לציין שנשים הנושאות את המוטציה המלאה אינן סובלות ממצב זה . לא כל הנשאיות יפתחו את הבעיה אלא רק כחמישית מכלל הנשאיות.

למעשה הנשים סובלות מבעיית פוריות וכן מתסמינים מוקדמים של גיל הבלות (מנופאוזה). POF מתרחש גם בנשים ללא הקדם מוטציה, אם נבחן את כל הנשים שלהן POF (המוגדר כחוסר תפקוד של השחלות המתרחש טרם גיל 45) אחת מכל 50 נשים תהיה נשאית של הקדם מוטציה (2%). אך אם נבדוק את אוכלוסיית השנים עם POF שלהן קרובת משפחה עם אותה בעיה נזהה את הקדם-מוטציה בחמישית מהנשים הללו. בנוסף ניתן לזהות רמות גבוהות של הורמון ה-FSH בנשים אילו וכן שלב פוליקולרי קצר.

 

בדיקות סקר וייעוץ גנטי :

 

כאמור כיום ידוע במדויק מקומו של הגן וניתן לזהות בצורה קלה ויעילה את מספר החזרות של הרצף המשולש. אבל החיים,כרגיל,אינם פשוטים וגם כאן פענוח התשובות דורש מומחיות והבנה של פעילות הגן. ננסה לסכם את המצבים השונים ולהסביר את האפשרויות השונות הקיימות בבדיקת הגן.

הגן התקין- מכיל כאמור סביב 40 חזרות של הרצף המשולש (CGG). החזרות הללו נקטעות כל 9-10 חזרות לטובת רצף משולש שונה של נוקלאוטידים (אותם אבני בנין של הדנא) AGG. החוקרים משערים שתפקידם של הרצפים הקוטעים הללו הוא לייצב את מולקולת הדנא ולמנוע את הגדלת מספר הרצפים לתחום הלא רצוי. עובדה נוספת הידועה אודות הרצפים החוזרים היא שככל שהרצף המשולש (CGG) מופיע יותר פעמים ללא קטיעה של הרצף AGG הנטייה לחוסר יציבות עולה (בעיקר כשיש מעל 35 חזרות רצופות של CGG ללא קטיעה)

התחום האפור- לגן המכיל 41-58 חזרות קוראים החוקרים גן הנמצא "באיזור האפור" , הסיכוי שגן כזה בזמן ההעברה לצאצא יהפוך לגן בעל מוטציה מלאה זניח ואם כבר חל שינוי במספר הרצפים החוזרים מדובר בשינוי קטן של 1-2 רצפים. חוסר היציבות והנטייה להגדלת מספר הרצפים הופכים משמעותיים יותר במספר של מעל 50 רצפים. עד היום מספר הרצפים הקטן ביותר שהפך למוטציה מלאה הינו 59 רצפים אצל האם שהפכו למעל 200 אצל בנה.

קדם-מוטציה - כאשר יש בין 59-200 רצפים משולשים בגן.מצב כזה אינו גורם כאמור לתמונת המלאה אך הוא קשור לשני המצבים שפורטו למעלה (FXTAS ו-POF) ולעיתים לבעיות התנהגות או קשיי למידה אצל הנושאים אותו. נשים הנושאות גן מסוג זה נמצאות בסיכון ללידת צאצא שיסבול מתסמונת ה-X השביר.

מוטציה מלאה – מעל 200 רצפים, לרוב מספר הרצפים החוזרים הוא בין מאוד לאלפים. בנים הנושאים גן כזה סובלים מתסמונת ה-X השביר. בנות בחלקן אינן תסמיניות ובחלקן כן.

מוטציות אחרות – למרות כל מה שנכתב עד כה מסתבר שלפחות מאחוז אחד של הסובלים מתסמונת ה-X השביר המוטציה בגן אינה קשורה לאיזור הרצפים החוזרים אלא נמצאת באיזור אחר . במקרים אילו הבדיקות הגנטיות הרגילות המחפשות אחר מספר הרצפים החוזרים לא יצביעו על בעיה ויש צורך בחשד קליני גבוה ומעבדה גנטית טובה לזהות את הפגם.

 

ייעוץ גנטי בהקשר של תסמונת ה-X השביר מומלץ לכל מי שתסמונת ה-X השביר זוהתה במשפחתו. בנוסף יש לבדוק כל מקרה של פיגור או אוטיזם שהרקע הגנטי שלו לא ידוע. כמו כן יש לבדוק את נוכחות הגן בכל מבוגר הסובל מרעד והפרעות בשווי-משקל והליכה או באישה שלה ולקרובות משפחתה בעיות פוריות על רקע אי-תפקוד שחלתי בגיל צעיר.

בנוסף כאשר ידוע שבאם קיימת הקדם-מוטציה ניתן,במידה וההורים מעוניינים,להציע בדיקת סיסי-שליה או מי-שפיר לוודא את מצבו של העובר .

 

לסיכום: נסקרו המאפיינים הגנטיים והקליניים המאפיינים את תסמונת ה-X השביר. הוסברו המצבים הגנטיים השונים והתחלואה הנלוות לנשאות של הקדם-מוטציה בגיל המבוגר. כיום תמורת תשלום יכולים כל אישה או גבר לבקש לדעת את מצבם ולהתחשב בו בזמן תכנון המשפחה.

ואם יש עוד שאלות , או אתם רוצים להתיעץ.. אתם מוזמנים להכנס לפורומים
חזרה
רופא ילדים |  מפת האתר |  רפואת ילדים |  מי אנחנו |  מחלות ילדים |  פורום ילדים