רופא מחלה הורים

נוירופיברומטוזיס - NF-1/NF-2 – neurofibromatosis


מחלות גנטיות > נוירופיברומטוזיס - NF-1/NF-2 – neurofibromatosis

נוירופיברומטזיס - NF-1/NF-2 – neurofibromatosis
(Von Recklinghausen Disease, Von Recklinghausens Neurofibromatosis)

 :הקדמה

נוירופיברומטוזיס היא אחת המחלות הגנטיות השכיחות ביותר. למעשה מאגד השם שתי מחלות שונות למדי האחר שכיחה (NF-1) והשנייה נדירה יותר (NF-2).מחלות זו משפיעות על רקמות שונות ועלולות להתבטא בצורות שונות ומגוונות. בגיל הצעיר לעיתים קרובות המחלות חסרות ביטויים משמעותיים אך הן בעלות משמעות בגילאים מבוגרים יותר ויש חשיבות גדלה לזיהוי החולים בגיל צעיר ככל הניתן לצורך מעקב וזיהוי של בעיות אפשרויות מוקדם ככל האפשר. פרק זה יעסוק במחלות בגנטיקה שלהן ובאפשרויות לזהותן.

נוירופיברומטוזיס מסוג 1 : NF-1

היסטוריה :

המחלה  נקראה בעבר על שמו של פרידריך דניאל פון-ריקלנהאוזן (1833-1910) ,תלמידו של רודולף וירכוף הנודע שתאר את הממצאים של מחלה זו בעקבות נתיחות שלאחר המוות שבצע בגופה של חולה בת 55 ובחולה בן 47 בשנת 1882. למרות זאת המחלה תוארה זמן רב לפני פון-ריקלנהאוזן. מרק אקנסייד (1721-1770) תאר את סימני המחלה בשנת 1768 [1], גוטליב תאר את חולה בשנת 1793 [2], פרופ רוברט וויליאם סמית תאר אותה שוב בדבלין בשנת 1849 [3] ואפילו ווירכוף הנודע תאר אותה בשנת 1863 [4] אך כאמור התיאור של ריקלנהאוזן הוא זה שנשאר עימנו [5].

שכיחות המחלה :

מדובר במצב שכיח למדי הפוגע באחד מתוך 2500-4000 איש באוכלוסיה בהתאם לאוכלוסיות השונות והמאמרים השונים שפורסמו [6,7]. יש לציין שהשכיחות האמיתית קשה מאוד לאימות. התופעות השונות הנגזרות ממצב זה כפי שיפורט בהמשך תלויות בגיל הנבדק ולכן חלק מהילדים מגיע לאבחנה בגיל מאוחר יחסית. בנוסף קיימת שונות רבה בביטוי מחלה זו וחלק מהמקרים הקלים אינו מאובחן.

מאפייני המחלה:
 
זיהוי המחלה מתבסס על שורה של ממצאים הקיימים בבדיקה הגופנית . לצורך קביעת קוים מנחים שיהיו מוסכמים על כולם פרסם המכון הלאומי האמריקאי לבריאות (NIH) קריטריונים מוסכמים לצורך בצוע האבחנה [8,9].

כתמי קפה בחלב - (café-au-lait) בגיל שמתחת לגיל ההתבגרות יש צורך בשישה כתמים לפחות שקוטרם במקום הגדול ביותר 5 מ"מ ומעלה. בגיל שמעל גיל ההתבגרות יש צורך בשישה כתמים בקוטר שמעל 15 מ"מ.

נימוש בבתי השחי או באיזור המפשעות

נודולים ע"ש ליש (Lisch nodules)

גליומה אופטית

נוירופיברומות – שתיים ויותר או אחת מסוג פלקסיפורמי (plexiform neurofibroma)

פגיעה גרמית – קורטקס דק של עצמות ארוכות או דיספלזיה ספנואידלית

קרוב משפחה מדרגה ראשונה שאובחן בוודאות כחולה ב- NF1

מתוך 7 הקרטריונים הקליניים הללו יש צורך ב-2 או יותר לקביעת אבחנה. יש לציין שקריטריונים אילו יעילים בקביעת אבחנה במבוגרים אך בגילאים הצעירים יותר ובמיוחד בילדים קטנים קריטריונים אילו עלולים שלא לאבחן מחלה ובחשד משמעותי יש לפנות לאבחנה גנטית כפי שיפורט בהמשך. למרות זאת בכ-70 אחוז מהחולים ניתן לבצע אבחנה על-סמך קריטריונים אילו טרם גיל שנה וברוב המוחלט של החולים ניתן למצוא 2 קריטריונים המגדירים את המחלה עד גיל 8 [8].

נפרט כל אחד מסוגי הממצאים הללו :

כתמי קפה בחלב  (café-au-lait)- מדובר בכתמים שאינם מורמים וצבעם חום בהיר עד כהה המזכיר את צבעו של "קפה הפוך". כתמים אילו שכיחים מאוד על פני העור, ניתן לזהות כתמים מסוג זה במגוון גדול יחסית של מחלות אך לא כממצא בודד אלא כחלק מהסימנים הרבים הקיימים במחלות אילו.כתמים אילו קיימים גם באנשים בריאים והם אינם מהווים גורם מסכן כלשהו.. כלומר קיומו של כתם מסוג זה אינו אומר שמדובר במחלה ולרוב לא זה המקרה . crowe היה הראשון להציע את קריטריון ששת הכתמים והקוטר בשנת 1956 [10]. לפי הסטטיסטיקות מארה"ב כתמי קפה בחלב קיימים בתקופת הילדות ב-0.3% מהילדים הלבנים, 3% מהילדים ממוצא לטיני ו-18%  מהילדים האפרו-אמריקאים.לעומת זאת בגיל ההתבגרות כבר ניתן לזהות כתם אחד ב-13% מהלבנים ו-27% מהאפרו-אמריקאים- כפי שאמרנו תופעה נפוצה. בצורה "גסה" מאוד ניתן להגיד שכאשר קיימים 3 כתמים ויותר הסיכוי לקיומו של מצב רפואי חריג עולה וכדאי להביא תופעה זו לידיעתו של הרופא ולעקוב אחר מצבו של הילד [11].
כתמי קפה בחלב קיימים ב-96 אחוזים מחולי NF1 . הכתמים יכולים להופיע עם הלידה או רק לאחר מספר שנות חיים .לעיתים הם מתחילים ככתמים בהירים מאוד המתכהים עם הזמן והופכים לברורים יותר עם הזמן החולף. ברוב המקרים הכתמים הם עגלגלים בעלי שוליים סדירים ,לא מפורצים ואחידים בצבעם. גודל הכתמים אינו קבוע ויכול לגדול בזמן גדילת הילד לרוב גודלם 1-3 ס"מ. הסיבה לצבע החום היא הימצאות ריכוז גבוהה של חומר הצבע מלנין במלנוציטים - תאים המפרישים את חומר הצבע מלנין .
לעיתים (עד כמה משונה שזה נשמע) קשה לראות כתמי קפה בחלב בהירים. במקרים כאלו ניתן להשתמש במנורה מיוחדת (המכונה מנורה ע"ש WOOD) המאפשרת את הדגמת הכתמים גם כשהם כמעט אינם נראים לעין רגילה.

נימוש בבתי השחי ובמפשעות - מדובר בנמשים חומים ומרובים המופיעים בבית-השחי או באיזור המפשעות. ב-85% מהילדים בעלי NF1 ניתן יהיה לזהות נימוש מסוג זה עד גיל 10. גם קריטריון זה נובע מעבודתו של  crowe שפורסמה בשנת 1964.

נודולים ע"ש ליש (Lisch nodules) – מדובר בגידולים המכונים "המרטומות -hamartomas" אותם ניתן לזהות באיריס (עטרה-האיזור הצבוע של העין). גידולים שפירים אילו מכילים אף הם מלנין וצבעם צהוב או חום אך קוטרם הינו כשני מילימטר ולכן קשה מאוד לראותם או להבדילם ממצבים אחרים הגורמים לנימוש באיריס. בבדיקת מנורת-סדק של רופא עיניים ניתן לזהותם בוודאות וזו השיטה המומלצת כיום. הגידולים הללו לרוב אינם קיימים עם הלידה אך שכיחותם עולה עם השנים .בגיל 5 ניתן לזהותם ברבע מהחולים , בגיל 10 הם קיימים במחצית מהחולים והם נמצאים ב-95% מהחולים מעל גיל 20.מספר מחקרים קבעו שהגידולים הללו נוטים להתרכז דווקא בחלק התחתון של האיריס ואחד המחברים הציע שהחשיפה לשמש היא העומדת בבסיס תופעה זו [12]. במקרים נדירים ניתן לזהות את קיומם של הנודולים רק בעין אחת. במקרים אילו יש להמשיך לעקוב אחר החולים ולזהות האם מחלתם היא אכן NF1 [13]. בחלק מהמקרים הגידולים מופיעים גם בעין השנייה בהמשך . יש לציין שגידולים אילו אינם הופכים סרטניים ואינם פוגעים בראיה.

גליומה אופטית - optic glioma – אחד מהסיבוכים היותר נפוצים של מחלת הנוירופיברומטוזיס הינם גידולים של עצב הראיה המכונים גליומות. גידולים אילו ניתנים לזיהוי ב- 11- 19 אחוז מהחולים (בעבר חשבו שהאחוזים נמוכים יותר אך שיטות ההדמיה המודרניות כגון ה-MRI מאפשרות כיום זיהוי טוב יותר והמספרים עודכנו כלפי מעלה) [14,15]. הגליומות הן גידולים שפירים וברוב המקרים מדובר בסוג גידול המכונה "אסטרוציטומה" והבעיה הנגרמת נגזרת ממקומם של הגידולים על עצב הראיה והשפעתם על יכולתו של החולה לראות. לרוב מתגלים גידולים אילו סביב גיל 4-5 (למרות שהם יכולים להימצא החל מגיל צעיר כשנה וגם בגילאים מבוגרים מעל 10) ולרוב לפני גיל 10. הדרך לזהות את קיומו של ממצא זה היא ע"י מציאת פגיעה בחדות הראיה וזיהוי הגידול בעזרת הדמיה מוחית כגון CT או MRI. יש לציין שברוב המקרים לא חלה פגיעה בחדות הראיה. הגידולים הללו יכולים לגדול לאט עם השפעה קלה בלבד על החולה ועל ראייתו או לחילופין הם עלולים להיות אגרסיביים יותר ואף להיות ממוקמים באיזור "אסטרטגי" שעלול להביא לבעיות אחרות מלבד בעיות ראיה עובדה המחייבת זיהוי וטיפול מתאימים.
סיבות אילו מחייבות התייחסות לכל ממצא בנפרד ולפי מיקומו,קצב גדילתו והשפעתו הן על הראיה והן על מבנים מוחיים אחרים. חלק גדול מהגידולים יהיה בעל קצב גדילה איטי מאוד וכמעט ללא השפעה על חדות הראיה ובמקרים אילו ניתן לנקוט בשיטה שמרנית של מעקב בלבד. בחלק מהמקרים ניתן לנתח (לרוב כשיש פגיעה משמעותית בראיה והשמירה על שלמותו של עצב הראיה כבר אינה קריטית), או להשתמש בהקרנת הגידול כאשר מנסים למנוע את גדילתו ולשמור על חדות הראיה הקיימת. בחלק מהמחקרים מציינים המחברים שדווקא בחולי NF1 סוג זה של גידול הינו בעל פרוגנוזה עדיפה ביחס לאותו גידול המופיע שלא בחולה עם NF1 [15,16]. מחקרים אחרים מדווחים על אירועים בהם חלה נסיגה עצמונית בסוג זה של גידול - עובדה המדגישה את חשיבותו של הטיפול השמרני במידת האפשר במקרים בהם ניתן להשתמש בגישה זו [17].
יש לציין שגידולים אילו יכולים לגרום לנזק משני עקב לחץ הנוצר על מבנים רגישים כגון בלוטת יותרת המח,ההיפותלמוס ואחרים. בעיות משניות מסוג זה יכולות להתבטא בדרכים רבות ומגוונות כגון התבגרות מוקדמת וכדומה. במקרים מסוג זה יש לשקול התערבות ניתוחית בהתאם למקום הגידול,גיל החולה וכולי.
הדמיה של מערכת העצבים המרכזית לזיהוי גליומות ללא סימנים מכוונים או תלונות מצד החולה אינה מומלצת כיום. אומנם הדמיה רוטינית עלולה לגלות גליומות "שקטות" אך גליומות יכולות להתפתח בכל זמן והדמיה תקינה בנקודת זמן מסוימת אינה תעודת בטחון למצב זהה בעתיד. בנוסף כיוון שרוב הגליומות מטופלות בצורה שמרנית חשיבות ההדמיה כשאין תסמינים היא בידיעה בלבד. מכאן שברוב המקרים הדמיה מבוצעת בעיקר כאשר יש פגיעה בראיה או עקב הופעתן של בעיות שונות העלולות להיגרם עקב גידול מוחי ולא סתם על-מנת לדעת מה מצבו של החולה.

נוירופיברומות – למעשה מדובר בגידול שפיר קטן של מעטפת תאי העצב. לרוב המעורבות היא בעור וניתן להבחין במעין בליטה בעלת גוון כהה או מעט סגול .גידולים אילו יכולים להתרחש גם לאורך מקומם של עצבים או כלי דם באיזורים שונים כמו אברי הבטן הפנימיים. מספרם של הנגעים משתנה מאדם לאדם אך הם קיימים כמעט בכל החולים בגיל המבוגר. מספרם של נגעים אילו יכול לנוע ממספר קטן של נגעים ועד למאות ולגרום לבעיה אסתטית משמעותית. נוירופיברומות נמצאות ב-40% מהילדים. גיל הזיהוי הממוצע הוא סביב 8 שנים אך שכיח שהן מתחילות להופיע בגיל ההתבגרות או בזמן הריון. 
פלקסיפורם נוירופיברומה - plexiform neurofibroma אף הם גידולים הנובעים ממעטפת תאי העצב . בדומה לנוירופיברומות הם יכולים להופיע בעור או באברים פנימיים כגון האגן או חלל בית החזה וניתן למצוא אותם כמעט אך ורק בחולי NF1.כשליש מחולי NF1 סובלים מצורה זו של נוריפיברומות שלרוב נמצאות כבר עם הלידה ומתפתחות עם השנים. צורת הגדילה של נגעים אלו משתנה מחולה לחולה ולא ניתן לחזות מראש את הזמנים בהם הגידולים יהיו "בתאוצת גדילה" . גידולים אילו עלולים להוות בעיה אסתטית ותפקודית כאשר הם קיימים באיזור הצוואר והפנים. הם שכיחים במיוחד באיזור שסביב ארובת העין או באיזור הרכות. איזור העור שמעל נגע זה הוא לרוב כהה יותר מהעור הסובב עם פיגמנטציה כהה יותר מזו של כתמי הקפה החלב.
נוירופיברומה פלקסיפורמית עלולה לגרום לגדילת יתר של הגפה המעורבת ופגיעה גרמית במבנים של אותה הגפה.עקב המעורבות של מבנים רבים וגודלם של הגידולים הללו,כריתה כירורגית היא אפשרות הננקטת רק מחוסר ברירה ונדחית ככל האפשר.
ניתן לחלק נגעים אילו ל-3 צורות גדילה שונות בהתאם לעומק חדירתם לרקמות . שטחיים הממוקמים בעור, עמוקים יותר (המכונים בלעז Displacing) החודרים לעומק הרקמות במידה המפריעה למבנים הרקמתיים הסובבים את הנגע ודרגת חדירה עמוקה (invasive).  הניתוחים עצמם הם לרוב ניתוחים שאינם פותרים את הבעיה אלא רק מקטינים את גודלו של הנגע. לאחר הניתוח הנגע יכול לגדול שוב ולדרוש ניתוח חוזר. הם קלים יותר ויעילים יותר לניתוח בדרגה השטחית ובעייתים לניתוח ובעלי אפשרות לגרום לנזק תפקודי בדרגת חדירה עמוקה [18].

פגיעה גרמית – בעיות גרמיות אינן נדירות ב-NF1 . עקמת של עמוד השידרה הינה הבעיה השכיחה ביותר, בעיות אחרות הניתנות לזיהוי בחולים הן : בעיית התפתחות של חוליות עמוד השידרה (vertebral dysplasia) ,בעיה בעצם הספנואיד (אחת מעצמות הגולגולת) העלולה לגרום לבלט של העיניים העשוי להיות מושפע מהדופק ולהראות "פועם", הצטמצמות של קורטקס העצם בעצמות ארוכות ,תופעה המכונה פסאודו-ארתרוזיס (תנועה בין שתי עצות שאמורות להיות מאוחות,כלומר מעין שבר שאינו מתאחה) ,עיקום של עצם השוק (טיביה) וחזה שקוע (פקטוס אקסקווטום)

קרבה משפחתית לחולה NF1 – כאמור הבסיס למחלה זו הינו גנטי. כמחצית מהחולים יורשים את הגן הפגוע מאחד מהוריהם ובחצי מהחולים מדובר על מוטציה "ספונטנית" כלומר מוטציה חדשה שקיימת רק בחולה אך לא בבני משפחתו.

גנטיקה :

NF1 היא מחלה הנגרמת עקב  מוטציה בגן המכונה NF1 הנמצא על פני כרומוזום 17 במקום המדויק 17q11.2. תוצר הגן הינו חלבון המכונה נוירופיברומין (Neurifibromin) זהו חלבון גדול בעל 2818 ח. אמינו. החלבון והגן זוהו לראשונה בשנת 1990 [19]. לא כאן המקום להסברים מפורטים לגבי לביולוגיה המולקולרית העומדת בבסיס פעילותו של חלבון זה. ניתן להגיד בכלליות שלגן זה פעילות מעכבת על מספר חלבונים תאיים המונעת התפתחות ממאירות. כאשר גן זה קיים בכמות נמוכה בתא יכולתו להביא לעיכוב כזה יורדת והסיכוי להתפתחות ממאירות עולה ומכאן חלק מהתופעות השונות הנצפות במחלה.לגן זה ככל הנראה פעילויות נוספות שכרגע עדיין אינן ידועות לחוקרים. מכאן ניתן להבין גם מדוע המחלה עוברת בתורשה המכונה אוטוזומלית דומיננטית – כלומר מספיק לקבל גן פגום מאחד ההורים לצורך התבטאות המחלה.
כמחצית ממקרי NF1 נגרמים עקב תורשה מאחד ההורים בעוד שהחצי השני נגרם עקב מוטציות חדשות. מוטציות חדשות יכולות להתרחש בביצית או בתא הזרע טרם ההפריה ואז כל תאי הגוף ישאו את הגן הפגום. מצב שונה מעט נגרם כאשר המוטציה מתרחשת באחד מתאי הביצית המופרית (העובר בתחילת דרכו) בתקופה הסמוכה למועד ההפריה- תופעה זו, המכונה מוטציה סומטית גורמת למוטציה הקיימת רק בחלק מתאי הגוף ולא כמצב כללי הנגזר מקיומה של מוטציה מורשת ,כמובן שביטוי המחלה במוטציה סומטית יכול להיות חלקי ושונה מהצפוי עבור מחלה מלאה.
מוטציות רבות ושונות נמצאו בחולי NF1 (כיום ידוע על כ-250 מוטציות שונות בגן) עובדה זו מקשה במעט את הבדיקות הגנטיות הרוטיניות ולכן גם כיום הגדרת המחלה נסמכת על בדיקתו הגופנית של החולה ולא על הערכה גנטית. רוב המוטציות גורמות ליצור חלבון קטוע ולא שלם ,רק כעשירית מהמוטציות נגרמות עקב שינוי בחומצות האמינו המרכיבות את החלבון.
למרות שכל מי שנושא את המוטציה יציג את הסימנים הקיימים במצב זה ההתבטאות יכולה להיות שונה מאחד לשני,גם בבני אותה משפחה הנושאים מוטציה זהה. הסיבה לתופעה זו של התייצגות "חיצונית" שונה של מצב גנטי דומה אינה ברורה וככל הנראה קיימות השפעות נוספות (גנטיות או אחרות) המשנות את ביטוייה השונים של המחלה.
נסיונות למצוא קשר בין מוטציות ספציפיות והמאפיינים החיצוניים השונים של המחלה עדיין נמצאים בשלב ראשוני [20] וברוב המקרים לא נמצא קשר ישיר בין המאפיינים החיצוניים וזהות המוטציה.
עד כאן דובר על רוב רובם של המקרים. למרות זאת קיים מצב נדיר מאוד שבו סימנים "חיצוניים" זהים ל-NF1 נגרמים לא עקב מוטציה בגן NF1 אלא בגן אחר הקשור לגרימת סרטן מעי נטול-פוליפים (HNPCC).עבור חלק מהחולים במצב זה (שגם הוא תורשתי) כשיש 2 גנים פגועים (הומוזיגוטים),מתבטאת המחלה חיצונית בצורה זהה ל-NF1.  עקב נדירותו של מצב זה לא נרחיב אודותיו.

תוחלת החיים הצפויה עבור חולי נוירופיברומטוזיס :

כאמור למחלה זו השפעות רבות על מספר מערכות גדול בגוף . עקב הנטייה המוגברת לממאירויות והן עקב הנטייה ליתר לחץ-דם ההערכות נוקבות בתוחלת חיים הקצרה בכ-10 שנים ביחס לאוכלוסיה הכללית. יש לציין שמדובר בנתון סטטיסטי שאינו מתאים לכל המקרים עקב הרב-גוניות הגדולה הקיימת עבור מחלה זו. בנוסף יש להניח שההתקדמות הגדולה שנעשתה בתחומים רבים של הרפואה בשנים האחרונות תבוא לכדי ביטוי גם בטיפולים השונים שיהיו אפשריים עבור סיבוכים שונים הקיימים במחלה זו .מכאן שיתכן ונתון זה ישתנה לטובה במהלך השנים שיבואו.

נוירופיברומטוזיס וממאירות :

למרות שיש שכיחות יתר של גידולים בחולי NF1,רוב הגידולים הללו הינם שפירים (נוירופיברומות למיניהן ) והסיכוי לגידול סרטני אומנם גדול מהמקובל באוכלוסיה הכללית אך ברוב החולים לא יתרחשו גידולים אילו. באחד מהמאמרים נמצא שהסיכוי היחסי לגידולים באופן כללי בחולי NF1 גדול פי 4 מאפשר באוכלוסיה הכללית. סוג הגידולים הממאירים שונה מאילו המקובלים באוכלוסיה הכללית. חצי מהגידולים המתגלים בחולים,הם גידולים של מערכת העצבים המרכזית. שליש מהם-גליומות אופטיות (שעליהן הרחבנו קודם),הגידולים האחרים הם מסוגים שונים למשל : פיאוכרומוציטומה , נוירופיברוסרקומה וכן לויקמיות  [21].
כמובן שכחלק מהמעקב אחר חולה NF1 יש להיות עירני לאפשרות של ממאירות בעיקר במערכת העצבים המרכזית , גילוי מוקדם של גידולים אילו מאפשר טיפול קל יותר ובעל סיכויי החלמה גבוהים יותר.

תופעות נוספות הקיימות בחולי NF1 :

מעבר לסימנים השונים שפורטו כחלק מהקריטריונים האבחנתיים , ניתן לזהות עוד מספר בעיות השכיחות במצב זה. רוב הילדים יהיו בעלי רמת משכל תקינה אך כשליש עד שני-שליש מהם סובלים מקושי בלימודים. ניתן לזהות בעיות נוירולוגיות נוספות בילדים כגון פגיעה במנת המשכל, פרכוסים הפרעת ריכוז וקשב וכאבי ראש . כיום הסיבה לתופעות אילו עדיין אינה ברורה.
חלק מהילדים הם בעלי קומה נמוכה והיקף ראש גדול  - אומנם בחלק מהמקרים הסיבות לממצאים אילו נובעות מהשפעות אנדוקריניות עקב לחץ על מבנים במח,הגורמים להתבגרות מוקדמת או מאוחרת (המשנות ומשפיעות על הגובה הסופי) או עקב קיומו של הידרוצפלוס  (חסימה המובילה ליתר נוזלים בחדרי המח) המשנה את היקף הראש. למרות זאת ברוב המקרים לא ניתן למצוא בעיות מיוחדות והגובה הנמוך והיקף הראש הגדול נובעים מגורמים שאינם ברורים אך קשורים לממצב הבסיסי. מספר חוקרים הציעו שיש תופעה של "שחור/ לבן" בקשר להיקף ראש גדול וקומה נמוכה , כלומר שיש ילדים שיסבלו מתופעה זו ושאחרים לא יסבלו ולא בתופעה "רציפה". מספר מחקרים אחרים שוללים אפשרות זו [22].
יתר-לחץ דם - 6% מחולי NF1 נמצאו כבעלי יתר לחץ-דם. הסיבות למצב זה הן מגוונות. בחלק גדול מהמקרים הסיבה לא ידועה. בחלקם קיימת היצרות של עורק הכליה. תופעה זו היא אחת מהסיבות שנמצאו כבעלות קשר סטטיסטי למקרי מוות מוקדמים ולכן יש לעקוב אחר לחצי הדם של החולים ולנקוט בפעולה מיד עם גילוי הבעיה. סיבות נוספות ליתר ל"ד הן גידול של יותרת הכיליה המכונה פיאוכרומוציטומה או היצרות של אבי-העורקים (קוארקטציה של האאורטה). בעיות כלי דם שונות מדווחות בהקשר לתחלואה ב-NF1 וכל חשד לבעיית כלי דם באיזור כלשהו בגוף מחייב בירור וטיפול מיידי.
נקודות זוהרות ב-MRI -  ב-50-70 אחוז מהילדים ניתן לזהות בבדיקת MRI נקודות זוהרות על רקע לא ברור. הממצאים הללו נוטים להעלם בגיל המבוגר. משמעותם של ממצאים אילו כשלעצמם והקשר שלהם לבעיות הקוגניטיביות המתרחשות בחלק מחולי ה-NF1 לא ברור. היצרות של המסתם הריאתי (פולמונרי) בלב - בחולי NF1 נמצאה שכיחות מוגברת של תופעה זו ביחס לצפוי עבור האוכלוסיה הכללית [23].

נוירופיברומטזיס חלקי :

במקרים מסוימים ניתן לזהות חולים שבהם ביטוי המחלה הינו איזורי או חלקי (למשל שבהם רק בחצי מהגוף ניתן לזהות התבטאות של המחלה). רובם של החולים הם אכן חולי NF1 ובחלק מהמקרים דווחו אף ילדים חולי NF1 שנולדו לחולים כאלו. ברובם מדובר על תורשה רגילה אך בחלק קטן יש אכן תופעה של "מוזאיקה" בה המוטציה קיימת רק בחלק מתאי הגוף [24].

נוירופיברומטוזיס וסינדרום נונן Noonan syndrome) ) :

12% מחולי NF1 הם בעלי מאפיינים חיצוניים המתאימים לסנדרום ע"ש נונן. בסנדרום זה ניתן לזהות עורף מעובה מעט,קומה נמוכה, זוויות העיניים בעלות נטייה כלפי מטה, מקום האוזניים נמוך מעט, המרחק בין העיניים גדול מהרגיל וקיימת היצרות של העורק הפולמונרי [25]. הסיבות למצב זה נעוצות ככל הנראה בשכיחות גבוה של שני המצבים במשפחות מסוימות.


הריון באמהות בעלות NF1 :

כאמור,בחלק מהמקרים לשינויים ההורמונלים החלים בהריון, השפעה על חלק מהממצאים הקיימים במחלה זו .עם זאת לא נמצאה ב-NF-1 השפעה על מצבו של העובר או על סיכון מוגבר בזמן הריון לאם או לעובר.

הערכה גנטית והערכה טרום לידתית :

כפי שהוסבר ברוב המקרים אין צורך באישור גנטי לצורך הגדרת המחלה אלא באבחנה על-סמך קיומם של ממצאים גופניים בבדיקת החולים. מסיבה זו השימוש באבחנה גנטית להגדרת המחלה אינו נפוץ. הערכה טרום לידתית אומנם אפשרית טכנית אך לא מדובר בבדיקה נפוצה המומלצת כחלק מבדיקות הסקר אלא בדיקה מיוחדת הדורשת מעבדה מתמחה והנדרשת לרוב רק כאשר ידוע על מקרה במשפחה. יש לציין שכיוון שקיימים הבדלים רבים בהתייצגות המחלה בין חולים שונים גם באותה משפחה ,לא ניתן לדעת מראש כיצד תתנהג המחלה עבור פרט ספציפי .מכאן שבדיקה זו יכולה רק להוכיח את קיום המחלה או שלילתה אך לא לתת ניבוי כלשהו לצורת התנהגות המחלה.

נוירופיברומטוזיס מסוג 2  - NF2  :

למרות השם וקווי הדמיון שיש בין שני המצבים,NF2 הינה מחלה שונה ובעלת גנטיקה שונה. גם מצב זה הינו מצב תורשתי הנגרם עקב מוטציות גנטיות אך הוא שכיח פחות מ-NF-1 .

מאפייני NF-2 :

מצב זה מתאפיין ע"י גידולים דו"צ של עצב השמיעה (העצב הקוכלארי ) המכונים שוואנומות (schwannomas) שהם גידולים של מעטפת סיב העצב. סימני מצב זה הינם ירידה בשמיעה, טנטון (שמיעת צפצוף באוזן שמקורו פנימי ולא קול חיצוני) והפרעות בש"מ. סימנים נוספים הקיימים במחלה זה הינם ירוד (קטרקט) מסוג מיוחד המכונה juvenile posterior subcapsular cataract . כמו כן ניתן למצוא גידולים אופייניים במערכת העצבים המרכזית.
שכיחות :
השכיחות היא כ – 1: 35.000. כלומר נדיר בהרבה ביחס ל-NF1. לא ידוע על קשר אתני מיוחד או שכיחות משמעותית יותר באוכלוסיות ספציפיות.
אבחנה :
בדומה ל-NF1 הוגדרו גם עבור NF2 קריטריונים אבחנתיים. ניתן למצוא מספר ניסיונות לקריטריונים שונים עבור מצב זה כיעיל ביותר ככל הנראה הוא זה שנקבע ע"י Evans  [26,27]. קריטריונים אילו קובעים תחלואה ב-NF2 לפי קיום אחד מהתנאים הבאים :
שוואנומות דו-צדדיות בעצב השמיעה
קרוב מדרגה ראשונה עם NF-2 מוכח ואחד מהבאים :
    שוואנומה חד-צדדית בעצב השמיעה או
    שניים מהגידולים הבאים :  מנינגיומה,שוואנומה,גליומה,נוירופיברומה,קטרקט (כנ"ל)
שוואנומה חד-צדדית עם אחד מהבאים : מנינגיומה,שוואנומה,גליומה,נוירופיברומה,קטרקט
מנינגיומות מרובות עם אחד מהבאים : שוואנומה חד-צדדית של עצב השמיעה או 
                                                     שוואנומה,גליומה,נוירופיברומה,קטרקט

תורשה :

גם מצב זה עובר בתורשה אוטוזומלית דומיננטית ובדומה ל-NF1 מחצית מהמקרים נובעים מהורשת הגנים מההורה לצאצאיו ומחצית מהמקרים נובעים ממוטציות חדשות. הגן הגורם למצב זה מכונה NF2 והוא התגלה בשנת  1993 [30]. הגן נמצא על פני כרומוזום  22  במקום 22q12.2.החלבון הנוצר מגן זה מכונה Merlin והוא חשוב בשמירת שלמותו של שלד התא הפנימי. ידועות כיום יותר מ-150 מוטציות של גן זה ובבדיקה גנטית ניתן לזהות מוטציות אילו (למרות שלא בכל המקרים). בכל מקרה גם כיום האבחנה מבוססת בעיקר על ממצאים קליניים ולא על אבחנה גנטית.בבדיקות גנטיות רוטיניות  ניתן לזהות רק שני שליש מהמקרים
אך לא את כולם.

מהלך המחלה :

כמעט כל החולים יפתחו גידולים של עצב השמיעה המכונים שוואנומות עד גיל 30.  הממצאים המביאים לאבחנת המחלה יכולים להתבטא בגיל צעיר או בגיל מבוגר ויש שוני רב בין המקרים השונים אך ברוב המקרים מתחילה המחלה להתבטא סביב גיל 20.  במצב זה יש נטייה משמעותית להתפתחותם של גידולים מסוג שוואנומות גם בעצבים אחרים של מערכת העצבים המרכזית.בדומה ל-NF1 גם במצב זה ניתן לזהות שכיחות יתר של גידולים אחרים במערכת העצבים המרכזית. רוב הגידולים הללו אינם ממאירים אך מיקומם הבעייתי ברקמות המח מביא לתחלואה קשה וקיצור משמעותי של אורך החיים עקב הקושי הרב הקיים בטיפול. בעיות ראיה שכיחות יחסית במצב זה וכשליש מהחולים מדווחים על ירידה בראיה הנגרמת עקב הווצרות קטרקט.בעיות נוספות המופיעות בחולים הן פגיעות עצביות שונות כגון שיתוק של עצב הפנים (פציאליס), שיתוקים של עצבים ברגליים ועוד אחרים.יש לציין שמצב זה עלול לא להיות מזוהה בגיל הילדות עקב הביטוי המאוחר יחסית שלו [28].

הסימנים הראשונים לביטוי המחלה :

במאמר שפרסם את הממצאים עבור 120 חולים באנגליה ובדק מה היו הסימנים הראשונים שכיוונו לאבחנה תוארו הסימנים הראשונים הבאים : איבוד שמיעה חד צדדי (שליש מהמקרים),טנטון (עשירית מהמקרים),חולשה ממוקדת לקבוצת שרירים מסוימת (עשירית מהמקרים),איבוד שמיעה דו"צ (עשירית מהמקרים), בעיית שווי-משקל (עשירית), וסימנים נוספים כגון פרכוסים או עיוורון
פתאומי [26]. בעשירית מהמקרים מתגלה הפרט החולה עקב סיפור משפחתי אך לו עצמו אין כל סימנים או תופעות בזמן הזיהוי.

גידולים בעמו"ש :

אחת הבעיות הגדולות ביותר ב-NF2 היא הנטייה לגידולים של מערכת העצבים בעמוה"ש. כשני שליש מהחולים יסבלו מתופעה זו [29]. בחלק גדול מהמקרים מדובר במספר גידולים ומסוגים שונים ולא בגידול בודד,עובדה המקשה על הטיפול. נקודת האור היחידה היא שלמרות האחוזים הגדולים של גידול עמו"ש בחולים אילו בחלק מהמקרים הגידולים עצמם אינם מביאים לתופעות כלשהן ואינם מחייבים טיפול.זיהוי הגידולים הוא ע"י MRI או CT.

שוואנומות של עצב השמיעה :

גידולים אילו נפוצים מאוד גם באנשים שאינן סובלים מ-NF2. 5-10 אחוז מכל הגידולים התוך-גולגלתיים נמנים על סוג זה של גידולים. רק ב-5 אחוז מסך כל הגידולים הללו מדובר בגידולים דו"צ (או חד-צדדיים עם תופעות נוספות) ובקשר ל-NF2. כמובן שתמיד נשאלת השאלה האם הגידול שנמצא הוא הראשון ובעתיד יופיע גידול נוסף הצד השני. הסיכוי ל-NF2 הוא גדול יותר כאשר הגידול נמצא מתחת לגיל 30 אך כמובן שיש צורך בבדיקה קפדנית של אותו פרט וכן מעקב תקופתי.
הטיפול במצב זה תלוי בגודל הגידול בזמן הזיהוי . גידולים קטנים בגודל של של עד 1.5 מ"מ ניתנים לכריתה .טיפולי קרינה הם בעלי שיעור הצלחה קטנים יותר בחולי NF2 ביחס לחולים ללא המחלה ויש גישות שונות לטיפול בהתאם למיקומו המדויק וגודלו שלא כאן המקום לפרטן.
באנשים החשודים ל-NF2 או שידוע בהם על קיום הגן יש צורך במעקב שנתי לצורך זיהוי נוכחות הגידול החל מגיל ההתבגרות ועד העשור הרביעי לחיים וכן מעקב של תפקודי השמיעה כולל BERA (מדידת פוטנציאלים מוחיים של עצבי השמיעה ומסלולים קשורים
במח) לצורך זיהוי מוקדם של הגידולים
.
ההשפעה של תחלואה ב-NF2 על משך החיים :

עקב הגידולים הפוגעים במערכת העצבים המרכזית אורך החיים הממוצע של חולים אילו הינו 36 שנים ומשך הזמן הממוצע מזמן גילוי המחלה ועד לפטירה נמדד ב-15 שנים. גילוי מוקדם של גידולי מערכת העצבים מאפשר טיפול טוב יותר והארכת תוחלת החיים של חולים אילו. אפשרויות הזיהוי המשופרות והמודעות למצב כיום יאפשרו ככל הנראה בעתיד שיפור בערכים שצויינו
.
לסיכום :

בפרק זה נסקרו היבטים שונים של תחלואה בשני מצבים גנטיים דומים אך שונים NF-1  ו-NF-2. קיים מידע מרובה בספרות הרפואית אודות שני מצבים אילו ומידע אודות הביולוגיה המולקולרית הקשורה לגנים המדוברים מתווסף מדי שנה. כרגע אין עדיין טיפול יעודי עבור מצבים אילו ולכן אבחנה מוקדמת וטיפול מתאים תוך הבנת מהלך המחלה מהווים את הגישה הטובה ביותר לטיפול. יתכן ובעתיד תהינה בידינו אפשרויות טיפול נוספות.

ביבליוגרפיה :

1. M. Akenside: Observations on cancers. Medical Transactions. Royal College of Physicians of London, 1768, 1: 64-92.
2. W. G. Tilesius von Tilenau: Historia pathologica singularis entis turpitudinus. Jo Godofredi Rheinhardi viri 50 Annorum. SL Crusins, Leipzig, 1793
3. Robert W. Smith: Pathology, Diagnosis and Treatment of Neuroma. 1849.
4. R. Virchow: Die krankhaften Geschwlste. 3 volumes, Berlin, 1863-1867
5. F. D. von Recklinghausen:Ueber die multiplen Fibrome der Haut und ihre Beziehung zu den multiplen Neuromen. (Title page, translated from German: Festschrift in commemoration of the 25th anniversary of the founding of the Pathological Institute of Berlin, presented to Professor Rudolf Virchow by F. von Recklinghausen, professor in Strasbourg). Berlin, A. Hirschwald, 1882.
6. Huson SM, Hughes RAC. The Neurofibromatoses. London, UK: Chapman and Hall; 1994;1.3.2:9
7. Littler M, Morton NE Segregation analysis of peripheral neurofibromatosis (NF1). J Med Genet 1990; 27:307-310
8. K. DeBella, J. Szudek, J. M Friedman Use of the National Institutes of Health Criteria for Diagnosis of Neurofibromatosis 1 in Children PEDIATRICS Vol. 105 ( 3) 2000: 608-614
9. Gutmann DH, Alysworth A, Carey JC, The diagnostic evaluation and multidisciplinary management of neurofibromatosis 1 and neurofibromatosis 2. JAMA 1997; 278:51-57
10. Crowe, F. W.; Schull, W. J.; Neel, J. V. : A Clinical, Pathological and Genetic Study of Multiple Neurofibromatosis. Springfield, Ill.: Charles C Thomas (pub.) 1956.
11. Tekin M, Bodurtha JN, Riccardi VM. Café au lait spots: the pediatricians perspective. Pediatr Rev 2001;22:82-9   http://pedsinreview.aappublications.org/cgi/content/full/22/3/82?ijkey=0b36ec4b596bc5854b30a22dd2158d84d2234147&keytype2=tf_ipsecsha
12. Nichols JC, Amato JE, Chung SM. Characteristics of Lisch nodules in  patients with neurofibromatosis type 1. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2003;40(5):293-6.
13. Ceuterick SD, Van Den Ende JJ, Smets RM. Clinical and genetic significance of unilateral Lisch nodules.Bull Soc Belge Ophtalmol. 2005;(295):49-53
14. Cnossen MH, de Goede-Bolder A, van den Broek KM, et al. A prospective 10 year follow up study of patients with neurofibromatosis type 1. Arch Dis Child 1998;78:408–12
15. Thiagalingam S, Flaherty M, Billson F, North K. Neurofibromatosis type 1  and optic pathway gliomas: follow-up of 54 patients. Ophthalmology. 2004;111(3):568-77.
16. Astrup J. Natural history and clinical management of optic pathway glioma. Br J Neurosurg. 2003;17(4):327-35.
17. Schmandt SM, Packer RJ, Vezina LG, Jane J. Spontaneous regression of low-grade astrocytomas in childhood. Pediatr Neurosurg.2000;32(3):132-6
18. Friedrich RE, Schmelzle R, Hartmann M, Funsterer C, Mautner VF. Resection of small plexiform neurofibromas in neurofibromatosis type 1 children World J Surg Oncol. 2005; 3: 6
19. http://www.cdc.gov/genomics/hugenet/reviews/NF1gene.htm
20. B Castle, M E Baser, S M Huson, D N Cooper, and M Upadhyaya
Evaluation of genotype-phenotype correlations in neurofibromatosis type 1J. Med. Genet., October 1, 2003; 40(10): e109 - 109.
21. B. R. Korf Malignancy in Neurofibromatosis Type 1. The Oncologist,2000 Vol. 5( 6), 477-485
22. Szudek, P Birch, J M Friedman, and t. N. N. F. I. D. Participants
Growth in North American white children with neurofibromatosis 1 (NF1)J. Med. Genet., December 1, 2000; 37(12): 933 - 938.
23. Lin AE, Birch PH, Korf BR, Tenconi R, Niimura M, Poyhonen M, Armfield Uhas K, Sigorini M, Virdis R, Romano C, Bonioli E, Wolkenstein P, Pivnick EK, Lawrence M, Friedman JM (2000) Cardiovascular malformations and other cardiovascular abnormalities in neurofibromatosis 1. Am J Med Genet 95:108-17
24. Listernick R, Mancini AJ, Charrow J (2003) Segmental neurofibromatosis in childhood. Am J Med Genet 121A:132-5
25. Colley A, Donnai D, Evans DG (1996) Neurofibromatosis/Noonan phenotype: a variable feature of type 1 neurofibromatosis. Clin Genet 49:59-64
26. Evans DG, Huson SM, Donnai D, Neary W, Blair V, Newton V, Harris R (1992) A clinical study of type 2 neurofibromatosis. Q J Med 84:603-18
27. Baser ME, Friedman JM, Aeschliman D, Joe H, Wallace AJ, Ramsden RT, Evans DG (2002) Predictors of the risk of mortality in neurofibromatosis 2. Am J Hum Genet 71:715-23
28. Parry DM, Eldridge R, Kaiser-Kupfer MI, Bouzas EA, Pikus A, Patronas N (1994) Neurofibromatosis 2 (NF2): clinical characteristics of 63 affected individuals and clinical evidence for heterogeneity. Am J Med Genet 52:450-61
29. Mautner VF, Tatagiba M, Lindenau M, Funsterer C, Pulst SM, Baser ME, Kluwe L, Zanella FE (1995) Spinal tumors in patients with neurofibromatosis type 2: MR imaging study of frequency, multiplicity, and variety. [published erratum in AJR Am J Roentgenol 1996 May;166(5):1231] AJR Am J Roentgenol 165:951-5
30. Trofatter JA, MacCollin MM, Rutter JL, Murrell JR, Duyao MP, Parry DM, Eldridge R, Kley N, Menon AG, Pulaski K, et al (1993) A novel moesin-, ezrin-, radixin-like gene is a candidate for the neurofibromatosis 2 tumor suppressor. [published erratum in Cell 1993 Nov 19;75(4):826] Cell 72:791-800

ואם יש עוד שאלות , או אתם רוצים להתיעץ.. אתם מוזמנים להכנס לפורומים
חזרה
רופא ילדים |  מפת האתר |  רפואת ילדים |  מי אנחנו |  מחלות ילדים |  פורום ילדים