רופא מחלה הורים

סנדרום PFAPA


אלרגיה ומערכת החיסון > סנדרום PFAPA

 

PFAPA SYNDROME  :

 

הקדמה :

 

מצב זה תואר לראשונה ע"י מרשל בשנת 1987 [2] ולכן בחלק מהמקורות מכונה הסינדרום ע"ש מרשל. לאחר מכן כונה המצב FAPA ולבסוף נטבע השם PFAPA ע"י מרשל רק בשנת 1989 [3] . השם מורכב מראשי התיבות של הסימנים המייחדים אותו : PF Periodic Fever, A Aphthous stomatitis, P- Pharingitis , A cervical Adenitis. בעבר נחשב סינדרום זה לנדיר אך בשנים האחרונות התפרסמו מספר מאמרים גדול יחסית המתארים חולי PFAPA ולמרות שתוארו בספרות רק מספר מאות חולים, נראה שלמעשה מדובר בתופעה שכיחה הרבה יותר מששוער בעבר. בניגוד למחלות החום המחזוריות שלהן בסיס גנטי ידוע ושכיחות של מקרים נוספים באותה משפחה,ההיארעות בסינדרום זה היא נקודתית ולא ידוע כיום על משפחה בה תוארו שני פרטים הסובלים מ-PFAPA .לאור זאת ולפי המידע הקיים בספרות כיום לא נראה שמדובר במחלה בעלת בסיס תורשתי .

 

סימנים קליניים הניתנים לזיהוי בחולי PFAPA :

 

למעשה פורסמו מספר קטן של סדרות משמעותיות על חולי  PFAPA.הסדרה הראשונית של מרשל [2,3],סידרה גדולה של 94 חולים שפרסם תומס [4], סידרה של 28 חולים שפרסם פדה מהארץ [5] ועוד סדרות [6-10]. למעשה קיימים הבדלים קטנים יחסית בממצאים של הסדרות הללו ובהמשך נעמוד על הממצאים שדווחו בהן :

בתיאורה המקורי שכלל 12 מקרים דיווחה מרשל על הסימנים הבאים : מחלת חום שהתרחשה כל 2-12 שבועות ובממוצע 4.5 שבועות בין התקף להתקף (ברוב הסדרות והמקרים שפורסמו ,משך הזמן בין ההתקפים הוא 4-6 שבועות). בכל המקרים החלו התקפי החום טרם גיל 5. הטמפרטורות היו גבוהות ובחלק מהמקרים נרשמו אף טמפרטורות של 41 מעלות. החום לווה בדלקת גרון או דלקת בחלל הפה ב-9 מתוך 12 מהמקרים (75%), שכיחותן של אפטות עמדה לפי המאמר של תומס על 70% ולפי המאמר המקורי של פדה על 68%,למרות זאת דווח פדה בהמשך על שכיחות של 22% לאחר שמספר החולים שאחריהם עקב גדל [11],מעורבות בלוטות לימפה צוואריות נרשמה בשני שליש מהמקרים. סימנים נוספים שתוארו ע"י מרשל הם :כאבי ראש,כאבי בטן,בחילות,כאבי מפרקים לא ספציפיים, הקאות ומצב כללי ירוד. משך כל התקף 4-5 ימים והוא חולף גם ללא כל טיפול. חלק מהמחברים תאר גם הגדלה קלה של הכבד בזמן ההתקפים. שתי סדרות שפורסמו בספרות (תומס ופדה) נבדלו מעט האחת מהשנייה באחוזי ההסתמנויות. למשל תומס מצא כאבי מפרקים ב-79% מהמקרים בעוד פדה זיהה כאבים כאלו רק ב-11%.כאבי ראש דווחו ע"י תומס ב-60% מהמקרים ואצל פדה ב-18% בלבד וכאבי בטן נמצאו ע"י תומס ב-49% מהמקרים וע"י פדה ב-18% בלבד. למרות זאת מדובר בסימנים שאינם מרכזיים בסינדרום זה. ההבדלים יכולים לנבוע מהקריטריונים השונים בהם השתמשו המחברים לצורך זיהוי אוכלוסיית החולים או עקב הבדלים גנטיים בין האוכלוסיות שנבדקו.

 

בדיקות מעבדה :

 

תפקוד מערכת החיסון בילדים אילו היה תקין ובדיקות מיקרוביולוגיות כשלו מלגלות גורם מזהם כלשהו  וירלי,פטרייתי או חיידקי,למעט ממצא של סטרפ. A בשני מקרים. ספירת הדם הראתה לעיתים קרובות על לויקוציטוזיס קלה ומדדי דלקת מוגברים מעט .לא נמצאה מעולם ירידה בכמות הכדוריות הלבנות או אטיפיות בלימפוציטים וכן לא חל שינוי ברמת הטסיות. בסדרת החולים שפרסם פדה נבדקו חלק מהילדים לרמות IgD ואילו נמצאו מוגברות בשני שליש מהמקרים שנבדקו אך לממצא זה לא הייתה תמיכה בסדרות האחרות שפורסמו ומשמעותו אינה ברורה.בדיקות הדמיה שונות כולל CT מפויי גליום וצילומים שונים לא הראו על שינויים כלשהם באוכלוסיית החולים.

 

טיפול אנטיביוטי ו-NSAID בחולי PFAPA :

 

במחשבה שמדובר בכל זאת בזיהום כלשהוא ניסו החוקרים לטפל החולים ע"י אנטיביוטיקה בצורה מניעתית וכן ב-NSAID. ניסיון טיפולי זה לא שינה את מהלך ההתקפים ולא מנע את התסמינים בלע .

 

כיצד קובעים שאכן מדובר ב-PFAPA  :

 

למעשה אין בדיקה המסוגלת לזהות בוודאות את קיומו של מצב זה ולכן גם כיום מדובר באבחנה קלינית המתבסס על קיומם של סימנים המייחדים חולים אילו ושלילת מחלות אחרות העומדות בבסיסן של התופעות. בשנת 1999 פרסמו תומס וחבריו קריטריונים אבחנתיים לצורך האבחנה [4]:

 

התקפי חום חוזרים המתחילים בגיל צעיר (מתחת ל-5 שנים)

 

סימנים קליניים הנמצאים בהעדר URI :

 

אפטות בחלל הפה

דלקת של בלוטות הלימפה הצוואריות

דלקת גרון

 

העדר סימנים בין ההתקפים

 

שלילת נויטרופניה ציקלית כבסיס לתופעה

 

התפתחות וגדילה תקינים

 

אבחנה מבדלת :

 

האבחנה המבדלת למצב זה אינה קצרה :

 

דלקות גרון חוזרות – גורמים זיהומיים רבים מסוגלים לגרום דלקות גרון חוזרות השכיח והמוכר יותר הינו  חיידק הסטרפטוקוק מקבוצה A ( GABHS). ניתן לזהות את החיידק האמור בתרביות וכן עליה בנוגדנים בסרולוגיה. ברוב המקרים נותנים הגורמים המזהמים האחרים סימנים גופניים ומעבדתיים המאפשרים את זיהוי הגורם המחולל ובכך מוסרת האפשרות שמדובר ב-PFAPA.

 

מצבים כרוניים ו/או ממאירות – מחלות כגון כרוהן ומחלות ממאירות יכולות להתבטא כחומים על רקע לא ידוע בעלי התנהגות מחזורית. בכל המחלות הללו טיבה המדויק של מחלת הבסיס סופו להתגלות במוקדם או במאוחר ולרוב ניתן לזהות סימנים מקדמים או בבדיקות המעבדה או בבדיקה גופנית קפדנית. למרות זאת לעיתים מצבים אילו  עלולים להתל בחולה וברופאיו למשך תקופה מסוימת. גם חסרים במערכת החיסון יכולים להתבטא כהתקפי חום חוזרים על רקע לא ידוע. כאן יש צורך בבדיקות מעדה לזהות את מהותו של החוסר הספציפי.

 

JRA- מחלת מפרקים ריאומטית של הגיל הצעיר. לרוב מדובר בהתקפי חום ממושכים שאינם חולפים במהירות ואינם סדירים והקליניקה והבדיקה הגופנית אינה זו הקלאסית ל-PFAPA. מאפיינים נוספים של מצב זה הם הגדלת כבד וטחול, לעיתים פריחה מפושטת,הגדלת בלוטות לימפה וכן לרוב תהיה מעורבות מפרקים עם קשיון בוקר .

 

מחלת בכצט -  מחלה זו מאפיינים באפטות גדולות בחלל הפה וכן התקפי חום אך היא מאפיינת בנוסף הכיבים באברי המין, דלקת עיניים (UVEITIS) ,אירועים של קרישת יתר, ומעורבת מפרקים ותופעות עוריות דמויות אריתמה נודוזום. סה"כ מדובר במחלה שתסמניה הקליניים שונים למדי מאילו המתוארים עבור PFAPA והיא נדירה יחסית בגיל הצעיר, בנוסף התקפי החום אינו מחזורים כמו ב-PFAPA .

 

FMF – חום משפחתי ים-תיכוני. פרק ארוך הוקדש למצב זה ותסמיניו יכולים לעיתים להדמות PFAPA . כאשר ארץ המוצא מתאימה ל-FMF וקיימים חשדות לקיום המחלה בבני-משפחה נוספים יש לשלול את המחלה (FMF) ע"י ניסיון טיפולי בכולחיצין וכן ניתן לנסות לאשר את קיום המחלה בעזרת בדיקות גנטיות. יש לציין שאירועי החום ב-FMF  קצרים יותר ולרוב נמשכים עד 2-3 ימים וכן שכאבי בטן או מעורבות מפרקית השכיחים מאוד בחולי FMF אינם קיימים בחולי PFAPA . עובדה נוספת המקלה על ההבדלה היא חוסר התגובה של חולי FMF לטיפול סטרואידלי .

 

TRAPS – כפי שניתן לקרוא במאמר זה אודות המחלה ,למרות שמדובר במחלות המתאפיינות ע"י התקפים המלווים בחום לא מדובר בהתקפים בעלי מחזוריות קבועה והסימנים הקליניים שונים לחלוטין מאילו של PFAPA.

 

נויטרפניה ציקלית – מצב נדיר שבו חלב ירידה בכמות הנוירופילים במחזוריות של 3 שבועות. לרוב מתפתח המצב סביב גיל שנה . החום נובע מזיהומים הנגרמים עקב הירידה המשמעותית בכמות הנויטרופילים. בחלל הפה ניתן למצוא לעיתים קרובות זיהומים הנגרמים עקב ירידה הגנה החיסונית המקומית. בדיקת דם פשוטה יכולה להבדיל בין שני המצבים כיוון שב-PFAPA לא תועדה מעולם רמת נויטרופילים נמוכה. כמו כן המחזוריות של PFAPA אינה "קשיחה" כמו זו הקיימת בנויטרפניה ציקלית שם המחזור בן 21 הימים הינו חלק אינטגרלי מהמחלה.

 

עודף נוגדני IgD -   - (HIDS) למרות קוים דומים בין שני המצבים קיימים הבדלים מהותיים ביניהם. PFAPA הינו מצב זמני החולף עם השנים בעוד HIDS הינו מצב הנמשך כל החיים, אינו מתאפיין בסימנים המאפיינים את PFAPA בחלל הפה וכן מערב דלקת מפרקים קשה ותופעות עוריות משמעותיות שאינן אופייניות ל-PFAPA.

 

טיפול ב-PFAPA  :

 

סוגים רבים ושונים של תרופות נוסו בחולי PFAPA : אקמול ו- NSAID ,אנטיביוטיקה, כולחיצין, אציקלוויר כולן ללא כל הצלחה. הטיפול המשמעותי ביותר הפותר במהירות את המצב הינם סטרואידים. פרדניזון או פרדניזולון במינונים קטנים של 1-2 מ"ג לק"ג משקל גוף במנה חד פעמית הראו יעילות והביאו להעלמות התופעות במהירות מרשימה תוך 24-36 שעות ובחלק מהמקרים אפילו לאחר שעות ספורות.טיפול אפשרי נוסף הינו בטא-מתזון במינון של 0.3 מ"ג לק"ג משקל גוף במנה חד פעמית. בחלק מהמקרים גם מינונים קטנים יותר של הסטרואידים הללו יעילים ולכן יש לשקול מינונים קטנים יותר בהתאם לתגובתו של כל חולה.יש לציין שלמרות יעילותו של הטיפול הסטרואידלי בזמן ההתקף, הוא אינו מונע התקפים בהמשך ואינו מהווה טיפול מונע.

תופעה נוספת המתוארת ע"י פדה הינה עליה בתדירות ההתקפים לאחר תחילת הטיפול הסטרואידלי החולפת לאחר מכן (מניסיוני האישי ב-2 מטופלים תופעה זו לא התרחשה).

מספר מחברים הראו יעילות של סמטידין (חוסם רצפטורי היסטמין מסוג H2) להפסקת ההתקפים ואף למניעתם ע"י מתן ארוך טווח של התכשיר אך יש לזכור שלתכשיר זה הן פעילות בסיסית והן תופעות לוואי אפשריות ולכן יש לשקול היטב את נחיצותו בטרם החלטה על התחלת השימוש בו יעילותו לפי המחברים היא חלקית ורק כשליש מהחולים הגיבו לטיפול מונע בחומר זה [6].

צורת טיפול נוספת שפורסמה בספרות היא כריתת שקדים [12]. טיפול זה נראה אפקטיבי מאוד להפסקת ההתקפים החוזרים אך לפי הניסיון הישראלי של ד"ר פדה ברבע מהמקרים נמשכו ההתקפים לאחר כרית השקדים כך שיש לשקול היטב אפשרות זו הן עקב הסיכוי לכישלון והן עקב הסכנות הכרוכות בבצוע הניתוח וכן לאור קיומו של טיפול קל יעיל ובטוח יחסית שיכול לסיים את ההתקפים במהירות.

 

מהלך המחלה לאורך זמן :

 

לרוב ההתקפים נעלמים לאחר 6-10 שנים .בחלק מהמאמרים מתוארים חולים שסבלו מהתקפים במשך 17 שנים. מחקר אחד מדווח על ממוצע של 4.5 שנים עד לתום ההתקפים וברוב המקרים נעלמו ההתקפים לפני גיל 10. בכל המקרים לא נרשמו סיבוכים ארוכי טווח כלשהם והתפתחותם של הילדים וגדילתם לא הראו כל שינוי מהמצופה.

 

מה הבסיס לסינדרום זה :

 

שאלה זו הינה נטולת מענה גם כיום כ-20 שנה מאז תואר המצב. שינויים ברמות ציטוקינים שונים תוארו ומנגנונים שונים הוצעו אך אין שום עדות מחקרית,מולקולרית,גנטית או זיהומית המאפשרת היום להסביר את התופעות הקיימות בחולים ואת העובדה שמינון מזערי של סטרואידים מפסיק את ההתקף בצורה יעילה כ"כ.


ביבליוגרפיה :

 Reimann HA Medicine 1951; 30:219-451.
2) Marshall GS, Edwards KM, Butler J, et al. Syndrome of periodic fever, pharyngitis, and aphthous stomatitis. J Pediatr 1987;110:43–6
3) Marshall GS, Edwards KM, Lawton AR. PFAPA syndrome. Pediatr Infect Dis J 1989;8:186–7
4) Thomas KT, Feder Jr HM, Lawton AR, et al. Periodic fever syndrome in children. J Pediatr 1999;135:15– 21.
5) Padeh S, Brezniak N, Zemer D, Pras E, Livneh A, Langevitz P, Migdal A, Pras M, Passwell JH. Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenopathy syndrome: clinical characteristics and outcome.
J Pediatr. 1999;135(1):98-101
6) Feder HM Jr. Cimetidine treatment for periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis.
Pediatr Infect Dis J. 1992 11(4):318-21
7) Knockaert DC, Vanneste LJ, Bobbaers HJ. Recurrent or episodic fever of unknown origin: review of 45 cases and survey of the literature. Medicine (Baltimore) 1993;72:184–96.
8) Dahn KA, Glode MP, Chan KH Periodic fever and pharyngitis in young children: a new disease for the otolaryngologist? Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2000 Sep;126(9):1146-9
9) Feder HM Jr, Bialecki CA. Periodic fever associated with aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Ped Infect Dis J 1989;8:186-7.
10) Rubin LG, Kamani N. Syndrome of periodic fever and pharyngitis (letter). J Pediatr 1987;110:307
11) Padea S Periodic Fever Syndromes Pediatr Clin N Am 52 2005;577– 609
12) Parikh SR, Reiter ER, Kenna MA, Roberson D. Utility of tonsillectomy in 2 patients with the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2003 ;129(6):670-3.
13) Berlucchi M, Meini A, Plebani A, Bonvini MG, Lombardi D, Nicolai P. Update on treatment of Marshalls syndrome (PFAPA syndrome): report of five cases with review of the literature. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2003;112(4):365-9.
14) Galanakis E, Papadakis CE, Giannoussi E, Karatzanis AD, Bitsori M, Helidonis ES. PFAPA syndrome in children evaluated for tonsillectomy.
Arch Dis Child. 2002 Jun;86(6):434-5.
15)  http://db.doyma.es/cgi-bin/wdbcgi.exe/doyma/mrevista.pubmed_full?inctrl=05ZI0102&rev=105&vol=31&num=4&pag=236
16) http://adc.bmjjournals.com/cgi/content/full/86/6/434

ואם יש עוד שאלות , או אתם רוצים להתיעץ.. אתם מוזמנים להכנס לפורומים
חזרה
רופא ילדים |  מפת האתר |  רפואת ילדים |  מי אנחנו |  מחלות ילדים |  פורום ילדים