רופא מחלה הורים

תלסמיה מסוג בטה - beta thalassemia


מחלות גנטיות > תלסמיה מסוג בטה - beta thalassemia

תלסמיה מסוג בטא  - beta thalassemia

 

תלסמיה היא אחת מהסיבות הנפוצות יותר לאנמיה ברחבי העולם. מדובר במצב הנגרם עקב מוטציה הפוגעת באחד או יותר מהגנים האחראיים על יצור שרשראות ההמוגלובין. בפרק זה נדון בתהליכים הגנטיים והמולקולריים המתרחשים במהלך יצור ההמוגלובין באנשים הסובלים מבטא-תלסמיה, נגדיר את ההבדל בין מחלה חלקית ומחלה מלאה ונדון בהשפעתו של המצב על המערכות השונות בגוף. כמו-כן נטפל באפשרויות הטיפול והמניעה הקיימות כיום.

הערה:  בטרם קראת פרק זה מומלץ לקרוא את הפרק העוסק בהמוגלובין וכדוריות דם אדומות.

 

היסטוריה :

 

בשנת 1925 תארו שני חוקרים Thomas cooley  - Pearl lee ילדים ממוצא איטלקי שסבלו מאנמיה קשה וסימנים גופניים נוספים [1]. היה זה התיאור הראשון של מצב שכונה לימים תלסמיה – Thalassemia שם שנגזר מהמילה היוונית העתיקה Thalassa שמשמעה ים. שם זה נבחר כיוון שכל המקרים הראשונים שתוארו בהמשך לתיאור הראשוני היו של ילדים שמוצאם מאגן הים-התיכון. בשנים שלאחר תיאורם של קולי ופרל תוארו חולים נוספים עם תצורה קלה יותר של המחלה ולאט לאט התברר שמדובר במצב שכיח הקיים באוכלוסיות רבות סביב העולם וכן שמדובר במחלה העוברת בתורשה גנטית.למעשה כיום אנחנו יודעים שקבוצה זו של מחלות גנטיות,הגורמות להפרעה בייצור ההמוגלובין, הינה הבעיה הגנטית הנפוצה ביותר באוכלוסיה האנושית ואין גן בודד שהפגיעה בו שכיחה יותר [2]. 

 

תפוצה ושכיחות :

 

תלסמיה היא בעיה שכיחה מאוד באיזורים הבאים : אגן הים-התיכון,אפריקה, המזרח-התיכון,תת-היבשת ההודית ומזרח אסיה כולל אינדונזיה. באוכלוסיות אילו שיעור נשאי המוטציה משתנה ובחלק מהמקומות גבוה עד כדי 10 אחוז מהאוכלוסייה. בכל איזור גיאוגרפי/אתני קיימות מוטציות ספציפיות ואילו יכולות להיות שונות ממקום למקום [3].

אנשים רבים תוהים כיצד יכול להיות שפגם גנטי מזיק שכיח כל-כך באוכלוסיות אילו. אכן לא מדובר באירוע סתמי, הסיבה לשכיחותן הגבוהה של המוטציות הללו היא היתרון שהן מקנות כנגד מלריה. נגיף המלריה אינו "אוהב" את התנאים שמייצרת המוטציה בכדוריות הדם של הנשאים והסיכוי להדבקתם במחלה קטן יותר. מסיבה זו לנשאים של המוטציות יש מעין יתרון אבולוציוני כיוון שהם בעלי סיכוי גבוה יותר לשרוד באזורים מוכי מלריה. ואכן האזורים בהן שכיחות מוטציות אילו הינם בדיוק האזורים בהם המלריה שכיחה. למעשה זוהי אחת הדוגמאות הקלאסיות המדגימה כיצד מושפעת הגנטיקה האנושית ע"י לחץ סביבתי (תופעה דומה קיימת גם עבור הנשאות לגן ה-G6PD) [4].

 

הגן לשרשראות בטא של ההומגלובין :

 

למעשה כפי שתואר ישנם בגוף האדם מספר סוגים של המוגלובין המתבטאים בשלבי החיים השונים ברחם ולאחר הלידה. כל סוגי ההמוגלובין שומרים על יחסים מספריים של שתי  שרשראות מסוג אלפה ושתי שרשראות מסוג בטא בתוך המולקולה.משפחת שרשראות הבטא מכילה מספר סוגי שרשראות המכונות באותיות הרומיות בטא,גמא,דלתא ואפסילון. הגנים לשרשראות ממשפחת הבטא ממוקמים על כרומוזום 11 כקומפלקס גנטי גדול המכיל את המידע לייצור שרשראות הבטא השונות של סוגי ההמוגלובין השונים ואת אמצעי הבקרה האחראיים על ויסות פעילותו של קומפלקס גנטי זה. 

 

גנטיקה וביולוגיה מולקולרית :

 

למעשה הבעיה הבסיסית בתלסמיה נובעת מחוסר יכולתו של הגוף לייצר כמויות תקינות של שרשראות בטא (למען הסר את הבלבול האפשרי מהמינוחים מדובר בשרשראות ממשפחת הבטא ששמן ה"פרטי" בטא) הנחוצות לצורך ייצור מולקולת המוגלובין בוגר מסוג A (לסקירה מקיפה בנוגע לתפקודו והרכבו וייצורו של ההמוגלובין לחץ כאן).ההדגשה היא על הכמות כיוון שאיכות שרשראות ההמוגלובין המיוצרות תקינה לחלוטין – מדובר בפגם כמותי בלבד. מדובר למעשה בקבוצה של הפרעות גנטיות (מוטציות) בגן המקודד לשרשראות בטא של ההמוגלובין. כיום ידועות מעל ל-200 מוטציות שונות הגורמות למצב זה. למרות זאת נראה כיום שמעבר למוטציות הספציפיות הידועות בגן לשרשרת-בטא של ההמוגלובין קיימים גנים אחרים המשפיעים על התבטאותו של מצב זה כך שלא תמיד ניתן להסיק ממהות המוטציה לגבי מצב החולה. כלומר חולים בעלי מוטציות דומות יהיו בעלי רמות אנמיה שונות והתנהגות קלינית שונה.

תלסמיה הינה מחלה העוברת בתורשה בצורה אוטוזומלית רצסיבית. כלומר להתבטאות של מחלה מלאה יש צורך בשני גנים פגומים המתקבלים משני ההורים. מצב בו שני הגנים המקודדים את שרשרת בטא פגועים ולמעשה כמעט ואין ייצור של שרשראות בטא מכונה תלסמיה "גדולה" – Thalassemia Major ומדובר במחלה קשה הגורמת לתחלואה משמעותית ותמותה במקרה של טיפול לא נאות. לעומת זאת מצב שבו רק גן אחד פגוע בעוד הגן השני תקין לחלוטין מכונה – תלסמיה "קטנה"  - Thalassemia minor. במצב זה אומנם ניתן לזהות אנמיה בבדיקות הדם אך אין למצב שום השלכה על בריאותו של האדם הנושא אותו והוא אינו חש בכל בעיה (בהמשך הפרק נרחיב ונדון במאפיינים השונים של שתי הצורות הללו). המוטציות הגנטיות עצמן של הגן המקודד לשרשרת הבטא הן מסוגים שונים – חלקן פוגעות ביכולת של הגן להתבטא וחלקן גורמות לחוסר יציבות לתוצרי הגן ולא מאפשר יצור חלבון תקין.

באוכלוסיות הים-תיכוניות שתי מוטציות עיקריות השכיחה גורמת לשינוי באיזור האחראי על בניה נכונה של מולקולת RNA בתהליך המכונה splicing והשנייה גורמת להיווצרותו של קוד סיום  על פני ה-DNA המונע את המשך תרגום החלבון מהגן.

 

הצורות השונות של תלסמיה-בטא :

 

קיימות 3 צורות קליניות של תלסמיה הנעות מדרגת חומרה קלה לקשה. דרגת החומרה תלויה במטען הגנטי של החולה ולכן נדון בקצרה בסוגי הגנים של שרשרת בטא אותם ניתן לזהות. יש לציין שידועות היום מאות מוטציות בגן המקודד לשרשראות בטא ובכל איזור גיאוגרפי קיימות מוטציות השכיחות יותר בו.

ניתן להגדיר 3 מצבים של מטענים גנטיים משמעותיים בהקשר לשרשראות בטא :

גן תקין לחלוטין -  לאנשים בריאים יש שני גנים מסוג זה

גן פגום לחלוטין - אין יצירה כלל של שרשראות בטא

גן פגום חלקית - יש יצירה מועטה של שרשראות בטא אך בכמות קטנה ביחס לגן תקין. כמות השרשראות המיוצרת במצב זה משתנה מפגם לפגם וחומרת הפגיעה נגזרת מחומרת הפגם.

 

תלסמיה מינור - הצורה הקלה ביותר הידועה בשם Thalassemia trait. צורה זו נובעת מקיומו של גן  אחד תקין וגן אחד שאינו תקין (בעל מוטציה כלשהיא חלקית או מלאה) של שרשראות הבטא.במצבים אילו הנשא הינו בריא לחלוטין ואינו סובל מכל חיסרון פזיולוגי אך בבדיקת הדם ניתן למצוא אנמיה קלה ושוני בגודל כדוריות הדם . במצב זה המטען הגנטי הינו לרוב גן אחד תקין לחלוטין וגן שני פגום חלקית או לחלוטין.

תלסמיה אינטרמדיה - צורה קשה יותר מכונה (Thalassemia intermedia). במצב זה יש חוסר משמעותי של שרשראות בטא ולכן קיימת בעיה בהרכבת מולקולות המוגלובין תקינות ומתפקדות. במצב זה ייצור הכדוריות האדומות נפגע בצורה משמעותית ולמעשה חלק גדול מהן אינן מגיעות לשלב בשל המאפשר להם לתפקד ככדוריות בוגרות בפריפריה והן נהרסות ומפורקות בקצב מהיר. הגדרת המצב של תלסמיה אינטרמדיה היא מעט מבלבלת כיוון שהמונח הינו תיאורי ולא מדובר באבחנה של ממש לפי קריטריונים ברורים. הקריטריון היחידי לסוג זה הינו אנשים בעלי תלסמיה שאינה מסוג מינור וסובלים מאנמיה משמעותית אך שאינם נדרשים לעירויי דם תדירים לצורך השארות בחיים. ברור שאבחנה זו תלויה הן ביכולתו של החולה לסבול את המצב האנמי ללא פגיעה ביכולת התפקוד היומי שלו וסף האנמיה אותו מוכן הרופא המטפל לקבל. יש לציין שחולה שהיה מוגדר כתלסמיה אינטרמדיה יכול לשנות את הגדרתו לדרגת החומרה הגבוהה יותר של תלסמיה מאגור במידה וחלה התדרדרות במצבו עקב השינויים הכרוניים הכרוכים במצב זה.

המטען הגנטי במצב זה הינו לרוב שני גנים פגומים חלקית וחומרתו כאמור תלויה במידת הפגם הגנטי הספציפי.

תלסמיה מאגור – הצורה הקשה ביותר הינה  Thalassemia Major – כאן מדובר במחלה קשה שבה נפגעים שני הגנים לייצור שרשראות בטא אך בניגוד למצב הקודם החולה נדרש לעירויי דם חוזרים לצורך הישרדותו והישארותו בחיים.

המטען הגנטי יכול להיות שני גנים פגומים לחלוטין או גן פגום לחלוטין וגן פגום חלקית או שני גנים פגועים חלקית כאשר הפגיעה בכל גן הינה משמעותית מאוד.

 

ממצאים בבדיקת הדם :

 

תלסמיה מינור : רמת ההמוגלובין תהיה נמוכה מהמקובל לגיל ולמין , גודל הכדוריות יהיה קטן מהמצופה (תופעה המכונה מיקרו-ציטוזיס – microcytosis) הכדוריות תהינה דלות בהמוגלובין (hypochromia) ולעיתים בצפייה בעין בכדוריות ניתן יהיה לראות כדוריות דמויות מטרה – Target cells או כדוריות בעלות צורה אליפטית – elliptocytosis. כפיצוי על החוסר היחסי בשרשראות בטא חלה עליה בהמוגלובין המכיל שרשראות אחרות ממשפחת הבטא כגון המוגלובין A2 (שרמתו יכולה לעלות עד 3-8 אחוז) והמוגלובין F (שרמתו יכולה להגיע ל  1-5 אחוז) . ממצאים אילו יכולים להיות מודגשים יותר כשבנוסף לתלסמיה קיים גם חוסר בברזל או בחומצה פולית . מסיבה זו בטרם מנסים להעריך האם קיימת תלסמיה בבדיק, חומצה פולית או ויטמין B12 היכולים לגרום למצב מעבדתי דמוי תלסמיה טרם שליחת הבירור.

 

תלסמיה אינטרמדיה : כאמור,מצב זה חמור יותר מתלסמיה מינור. רמות ההמוגלובין נמוכות ונעות סביב 7 מ"ג/אחוז.  שאר המדדים בדם זהים לאילו שבתלסמיה מינור. בעיה משמעותית בסוג זה של תלסמיה הינה ספיגת כמויות גדולות של ברזל ממערכת העיכול. ברזל בכמויות גדולות מביא לנזקים משמעותיים למערכות שונות כפי שיפורט בהמשך. בתלסמיה אינטרמדיה חלים שינויים במנגנוני ספיגת הברזל של הגוף כך שכמות הברזל הנספגת גדולה פי 3-4 ביחס לאדם רגיל. במחקר שפורסם לאחרונה [5] הדגימו החוקרים שגן בשם Hamp1 השולט על יצירת חלבון בשם hepcidin הוא הגורם לבעיה. במצב רגיל חלבון ה-Hepcidin  משמש כבקר לכמות הברזל בדם. כאשר יש מספיק ברזל הוא מורה למעיים להקטין את ספיגת הברזל.

בחולי תלסמיה אינטמדיה יש מידה גדולה של יצור כדוריות אדומות לקוי.נמצא שתהליך זה גורם להפחתה ביצור של Hamp1 דבר המביא לירידה ביצור של Hepcidin . ירידה זו מונעת את הפסקת קליטת הברזל וגורמת למעבר כמויות גדולות מהרצוי של ברזל מהמעיים לדם. בהמשך נמצא שגן נוסף נכנס לפעילות – Fpn1 . גן זה מקודד לחלבון המכונה Ferroportin. חלבון זה הינו החלבון הראשי האחראי על העברת הברזל מהמעיים אל הדם. מסתבר שלמרות שלאורך שנות המחלה חלה עליה בביטוי הגן  Hamp1 לא חלה הירידה המצופה בספיגת הברזל וזאת כיוון שיש עליה מקבילה בכמות ה- Ferroportin. למעשה מה שקורה הוא שלמרות שגן ה- Hamp1 מנסה למנוע את ספיגת הברזל המיותרת מהקיבה העלייה בכמות ה- Ferroportin ממשיכה להביא לספיגת ברזל מוגברת מהמעיים ועודף ברזל בגוף.

 

תלסמיה מאגור – למעשה במצב זה אין ייצור של המוגלובין המכיל שרשראות בטא. הכדוריות עצמן הן בעלות צורה מעוותת והילדים החולים סובלים מאנמיה קשה מאוד שאינה מאפשרת חיים בלא תמיכה של עירויי דם. בבדיקת סוגי המוגלובין כמעט כל ההמוגלובין בדם הוא מסוג F. אין המוגלובין מסוג A2 וכמות הרטיקולוציטים (תאי דם אדומים צעירים) בפריפריה קטנה מאוד. גם במצב זה יש עודף של ברזל ברקמות הגוף אך לא רק עקב המנגנונים בהם דובר לעיל אלא עקב מנות הדם החוזרות להן נדרשים הילדים על מנת לשרוד.

 

ממצאים בבדיקה גופנית :

 

תלסמיה מינור – כאמור מצב זה אינו מהווה מצב של מחלה פעילה. אין כל סימנים נראים לעין או כאלו שניתן לאבחן בבדיקה של הילד החולה והחולה עצמו אינו חש בכל מגבלה בהתנהלות חייו. מדובר למעשה במצב שהתבטאותו היא מעבדתית ולא פיזית. לעיתים לא שכיחות קיימת נטייה לייצור אבני מרה על רקע מטבוליזם מוגבר של בילי-רובין (אחד מתוצרי הפירוק והמחזור של המוגלובין) במידה ומזוהה מצב כזה יש לטפל בו באמצעים המתאימים.

 

תלסמיה אינטרמדיה ותלסמיה מאגור – הסימנים הגופניים במצבים אילו נובעים מהניסיון הנואש של הגוף לייצר כדוריות דם בכל מקום אפשרי וכן ממצב האנמיה עצמו.

כרגיל כדוריות דם מיוצרות במח העצם אך עקב ייצור הכדוריות הלקוי הנובע מהחוסר בשרשראות בטא חל ניסיון לפיצוי בחלק מעצמות הגוף המתבטא בהרחבת החלק האמצעי של העצם ועיוות של תצורת העצם. העצמות בהן השינוי הינו הבולט ביותר לעין הן עצמות הגולגולת וניתן לראות בלט של איזור המצח ועצמות הלסת והלחיים. בבדיקת מבנה העצם ניתן לראות הרחבה של חלל העצם והתדלדלות של לוחיות העצם עצמן- מצב העלול להביא לשברים פתולוגיים. שינויים דומים ניתן לראות בעצמות רבות אחרות בכל הגוף. בצילום רנטגן של עצמות הגולגולת ניתן לראות תמונה ייחודית המכונה hair-on-end  - המסמנת את תגובת העצם לניסיון ייצור כדוריות אדומות.  

בבדיקת הבטן ניתן להתרשם מהגדלת הכבד והטחול – עקב הפיכתו של הכבד לאיזור המייצר כדוריות אדומות.כמו-כן עומס הברזל הנגרם במצב זה יכול לגרום אף הוא להגדלת הכבד. הטחול מוגדל אף הוא הן עקב ניסיון לייצור כדוריות אדומות והן עקב היותו אחד מהאיזורים המטפל בפינוי כדוריות הדם שהתפרקו עקב הפגם המובנה בייצורן התקין. במהלך השנים עלול הטחול לגדול בצורה משמעותית עד כדי יצירת חוסר נוחות פיזית עקב הלחץ שהוא מפעיל על רקמות סביבו.

בעקב ההרס הנמשך של כדוריות אדומות קיים ייצור מוגבר והפרשה מוגברת של בילי-רובין שהוא אחד מתוצרי הפירוק של מולקולות ההמוגלובין.הפרשת הבילי-רובין מהכבד אל דרכי המרה מביאה לנטייה לייצור אבני מרה העשויות בילי-רובין.

העור עצמו חיוור מאוד עקב האנמיה אך במקביל יש גם גוון חריג צהבהב-ירקרק עקב רמת בילי-רובין מוגברת (שוב עקב הפירוק המוגבר של המוגלובין שמקורו בכדוריות הדם שהתפרקו) וכמות הברזל המוגברת הנוטה לשקוע גם ברקות העור.

בבדיקת הלב ניתן להתרשם מקצב לב מוחש עקב האנמיה ובמצבים קשים קיימים אף סימנים לבביים וגופניים המתאימים למצב של אי-ספיקת לב. הפגיעה בלב היא הן על רקע האנמיה המשמעותית והן עקב עודף הברזל הקיים במצב זה.

גדילה והתבגרות במצבים אילו נוטות להיפגע בצורה משמעותית הן עקב העומס המטבולי הגדול המופעל על הגוף והן עקב פגיעה במערכת האנדוקרינית .

 

תלסמיה אינטרמדיה ומאגור ועודף ברזל :

 

 

בתלסמיה אינטרמדיה יש כאמור עודף בברזל ולכן מעקב אחר רמתו בגוף חשובה מאוד. דיאטה דלת ברזל ושימוש בחומרים סופחי ברזל (כפי שיפורט בהמשך) מהווים את הטיפול המקובל המקרים אילו.

הבסיס לטיפול בתלסמיה מאגור הם עירויים חוזרים של מנות דם השומרות על רמת אנמיה נסבלת ומאפשרות חיים. גם תחת טיפול זה התחלואה והסבל הגופני נמשכים ומנות הדם עצמן מביאות לבעיה משמעותית. כפי שהוסבר רמות הברזל בחולים גבוהות כחלק ממצב המחלה הבסיסי אך עירויי הדם התכופים מביאים להעמסה נוספת של ברזל . ברזל בכמויות כאלו הינו חומר רעיל הנוטה להצטבר במספר רקמות ולגרום להם לנזק מתמשך ולהפרעות משמעותיות בתפקוד. האיברים המשמעותיים ביותר הנפגעים עקב הברזל הם הלב, בלוטות אנדוקריניות כגון הלבלב ובלוטת התריס והכבד.

שקיעת ברזל בלב מביאה לשינויים במבנה הרקמה ופעילותו התקינה של הלב נפגעת ובמשך הזמן נגרם מצב של נזק קבוע ללב המביא לאי-ספיקת לב, בנוסף מביא מצב זה להפרעות בפעולתו החשמלית של הלב הגורמות להפרעות קצב המסכנות את חיי החולה.

הלבלב נפגע אף הוא משקיעת הברזל ויכולתו לתפקד כמווסת של רמת הגלוקוז נפגעת והחולים מפתחים סכרת עקב ירידה ביכולת יצור האינסולין של הלבלב.

שקיעת ברזל גורמת לנזק גם לבלוטת התריס וגורמת לה לחוסר תפקוד ולמצב של תת-פעילות.הכבד נפגע אף הוא משקיעת הברזל ועם השנים חלה התדרדרות ביכולתו לבצע את הפעילות המטבולית עליה הוא אמון.

 

טיפול :

 

תלסמיה מינור – אין צורך בטיפול מיוחד. יש לוודא שאין חוסר בברזל העלול להיות במקביל לתלסמיה ובמידה וקיים לטפל בו בהתאם.

 

תלסמיה אינטרמדיה ומאגור – הטיפול מחולק לשתי זרועות. מחד שמירה על רמת אנמיה נסבלת המאפשרת את תפקודו התקין של החולה תוך קבלת מספר מינימלי של מנות דם. מצד שני יש לעקוב אחד מצב הברזל בחולים אילו ולמנוע את שקיעתו ברקמות ואת השפעותיו המזיקות המצטברות.

חולים מנזקקים לעירויי דם מטופלים במקביל בטיפול שמטרתו ספיחת הברזל ושחררו בשתן. כיום הטיפול ניתן למעשה בכל החולים והוא מעכב ביעילות את נזקי הברזל .

במקרים רבים גודלו של הטחול מצריך את כריתתו  בעקר כיוון שהטחול אחראי על חלק ניכר מפירוק הכדוריות הפגומות המשוחררות ממח העצם .טחול גדול מביא לצורך תכוף יותר בעירויי דם מהם כאמור מנסים להימנע. ניתוח זה מעוכב ככל הניתן עקב תפקידו החשוב של הטחול במניעת זיהומים.

הטיפול המוחלט במצב של תלסמיה מאגור הינו השתלת מח עצם מתורם מתאים. מח העצם הבריא מכיל מטען גנטי תקין המאפשר ייצור כדוריות תקינות ולמעשה מביא להחלמה של החולים.

 

מניעה:

 

כמובן שהדרך הטובה ביותר לטיפול היא מניעת לידתו של ילד החולה במצב של תלסמיה מאגור. משימה זו חשובה במיוחד באיזורים בהם יש שכיחות גבוה של הגן לתלסמיה (כמו למשל באיזור שלנו.)

למעשה יש ביכולתנו לזהות את מצבו של העובר כבר בשלבי ההריון הראשונים בעזרת בדיקות גנטיות ולכן כשלאחד מבני-הזוג יש תלסמיה מינור מומלץ טרם ההיריון להגיע לייעוץ גנטי בו ניתן לברר האם גם לבן הזוג השני קיים המצב וניתן לערוך את הבדיקות המתאימות לשלול מצב של תלסמיה מאגור בעובר במקרה הצורך. במידה וקיימת במשפחה תלסמיה מינור אך בני הזוג אינם בטוחים לגבי מצבם הם – שוב מומלץ להתייעץ עם הרופא המטפל טרם כניסה להריון ובכך לאפשר זיהוי של המצב .

 

 

 

 

 

 

ואם יש עוד שאלות , או אתם רוצים להתיעץ.. אתם מוזמנים להכנס לפורומים
חזרה
רופא ילדים |  מפת האתר |  רפואת ילדים |  מי אנחנו |  מחלות ילדים |  פורום ילדים