נושא החודש

ADEM הינה מחלה דמילינטיבית,המתרחשת בחלק מהמקרים ללא סיבה ברורה יתכן וחלק מהמקרים הינם על רקע זיהום וירלי מוקדם או חיסון בילדים בריאים ונטולי מחלות רקע משמעותיות. במאמר זה ננסה להבין את הפתוגינזה של מחלה זו והקשר בינה ובין תחלואה בטרשת נפוצה.

ADEM מתרחש ברוב המקרים בגיל הילדות אך תואר גם במבוגרים. מדובר בתחלואה של מערכת העצבים המרכזית העוקבת ברוב המקרים מחלה וירלית פשוטה או במעוט מהמקרים חיסון. מקרי ADEM אחראים על 10-15% ממקרי האנצפליטיס החדה בארה"ב. בכמחצית ממקרי ה-ADEM אין עדות למחלה וירלית או לחיסון בטווח הזמן הקרוב שלפני התחלואה.
קשה מאוד להבדיל בין מקרי מנינגואנצפליטיס ומקרי ADEM כיוון שאין בדיקות מעבדה או סרולוגיות היכולות להבדיל בין המצבים. האבחנה נעשית לרוב ע"י שלילת סיבות אחרות למצב והדמיה מתאימה או ביופסיה.

במאמר שפורסם לאחרונה וסקר אוכלוסית ילדים חולים ממחוז סן-דייגו בארה"ב נמצא שהגיל הממוצא היה 6.5 שנים (הטווח נע בין 10 חודש ל-18 שנה) . היתה נטיה קלה לשכיחות מוגבר בבנים (57%). שכיחות ההתרחשות לשנה באוכלוסיה היתה 0.4-0.8 לכל 100.000 תושבים.

כשליש מהחולים דיווחו על מגע עם קרוב חולה (לרוב אח) בחודש שלפני תחילת המחלה. בעבר דווח על קשר אפשרי לתחלואה באבעבועות רוח במצחקר החדש לא נמצא קשר כזה. במספר מקרים דווח על חיסון בשלושת השבועות שטרם התחלואה . החיסונים שדווחו הם MMR,חיסון מצומד כנגד פניאומוקוק וחיסון כנגד אבעבועות רוח.

הסימנים הם של אנצפלופתיה או של ההתיצגות נוירולוגית עם בעיות כגון : המיפרזיס, פרכוסים, הפרעות ראיה, אטאקסיה, שיתוקים של עצבים קרניאלים ואף התקפים פסיכוטים. משך התחלואה יכול להיות ימים עד חודשים עם מהלך של הטבה והחמרה לסרוגין.
במחקר שפורסם על קבוצת ילדים הרוב המוחלט של החולים (93%) דיווחו על אחד מהסימנים הבאים בשלושת השבועות שטרם התחלואה : חום , נזלת,שיעול,הקאות ושלשולים. שני-שליש מהחולים דווחו על חום אך רק ברבע מהחולים היה חום בזמן האישפוז. לכמחצית מהחולים היו סימני URI בשבוע שלפני התפרצות המחלה ולמחצית היו הקאות בשלושת הימים שטרם התפרצות המחלה.
בבדיקה פיזיקלית לרוב לא היו סימנים משמעותיים למעט בבדיקה הנוירולוגית שבה נמצאו חריגות בכ-80% מהחולים. הממצאים בבדיקה נוירולוגית היו :
אטאקסיה,נוירופתיות קרניאליות-בעיקר בשרירי העיניים, דיבור איטי ולעיתים לא ברור, לטרגיה, שינויי בהחזרים בעיקר היפר-רפלקסיה,שינויים במצב ההכרה, חוסר הכרות עם הסובבים,הזיות. קשיון עורף נמצא רק ב-5% מהחולים ולחץ הפתיחה היה מוגבר בחמישית מהחולים. מהלך האישפוז התאפיין לעיתים קרובות בהחמרה או השתנות של הסימנים הנוירולוגים .

מביופסיות מח שנערכו לחולים שנפטרו מ-ADEM נמצאו באחד החולים : בצקות ברקמת המח , לא נמצא נמק של הרקמות או סימני דמם. נראתה דיסקולורציה של הרקמות ובבדיקה מקרוסקופית נמצאו סביב כלי-הדם תסנינים מולטי-פוקלים של לימפוציטים, המלווים בהשקעת פיברין על פני דפנות כלי הדם. כמו כן נמצאה דמיאליניזציה של הנוירונים הסמוכים. נצפו גם נזק דגנרטיבי של הנוירונים עקב חוסר בחמצן ובצקת רקמתית. לא נמצאה עדות לוירוסים או מזהמים אחרים ברקמה.
בחולה אחרת שסבלה מ-ADEM קשה נמצא בביופסיה hemorrhagic leukoencephalitis שהוא ככל הנראה וריאנט נדיר של ADEM.

כמות התאים היא לרוב רגילה או מעט מוגברת (עד 340) עם ריבוי של למפוציטים ומונוציטים. בשום מקרה לא נמצא מזהם כלשהוא ב-CSF.
רמת הגלוקוז היתה לרוב בטווח התקין (ממצאים בין 47-269) והחלבון היה תקין אף הוא למרות שבחלק מהמקרים נמצאו ערכים מוגברים.
ציטוקינים ב-CSF : במחקר שהשווה חולי ADEM לחולים עם אנצפליטיס על רקע מחלה וירלית חולי ADEM הראו רמות נמוכות יותר של גמא-אינטרפרון ו-IL-10 ביחס לחולים שסבלו ממחלות וירליות של מערכת העצבים המרכזית.
בילדים שנמצאו מאוחר יותר כסובלים מטרשת נפוצה נמצאו ריכוזי גאמא אינטרפרון גדולים פי 10 ביחס לילדים חולי ADEM שלא סבלו בהמשך מטרשת נפוצה.

68% מהילדים לא הודגמו כל ממצאים ב-CT כולל חומר ניגוד. בשאר הילדים נמצאו ממצאים בחומר הלבן. ב-MRI נמצאו בכל הילדים פגיעות במיאליניזציה של החומר הלבן. מס המוקדים היה 3-8. גודל הממצא נע בין חצי ס"מ עד 2.5 ס"מ. רוב הממצאים הודגמו בגרעינים הבזלים או בתלמוס, גזע המח,צרבלום או על קו הגבול בין החומר הלבן לאפור. במקרה אחד בו חזרו על ה-MRI נצפה שינוי ציסטי באיזור התלמוס 8 חודשים לאחר האירוע הראשוני. ממצאים בחומר האפור הודגמו אך ככלל היו שכיחים פחות מהנגעים בחומר הלבן.

טכנית האבחנה מתבססת על ביופסיה בשיטה סטראו-טקטית והדמיה ב-MRI אבל עקב הפולשנות של שיטה זו היום מתבססת האבחנה בעיקרה על הדמית MRI ושלילת המצבים אחרים היכולים להביא למצבים דומים.

קיים דמיון רב בין התבטאותה של מחלת הטרשת הנפוצה ותחלואה ב-ADEM. ADEM הינו ברוב המקרים מצב מונו-פאזית (חד-שלבי) שאינו ממשיך להתדרדר בעוד טרשת הינה מחלה רב שלבית בה הנזקים הנוירולוגים מצטברים.ADEM נמשך מספר שבועות או חודשים וחולף בעוד טרשת היא מחלה כרונית ברוב המקרים. למרות זאת אחוז קטן מהילדים הסובל מ-ADEM יפתח בהמשך טרשת. במבוגרים אחוזים גבוהים יותר של חולי ADEM יפתחו בהמשך התקפים חוזרים של המצב ולבסוף יאובחנו כחולי טרשת. במחקר שפורסם על 40 מבוגרים 14 הוכרזו בהמשך כחולי MS בעוד השאר נשארו עם האבחנה הראשונית של ADEM. באותו מחקר חולי ה-ADEM נטו יותר לדווח על תחלואה וירלית טרם פרוץ המחלה והראו יותר מעורבות של נגעים בגזע המח. המהלך של חולי ADEM היה קשה יותר וסוער יותר והתגובה לטיפול בסארואידים היתה טובה יותר מאילו שבהמשך הוכרזו כחולי טרשת. יש לציין שבילדים טיפול בסטרואידים לא תמיד מביא לשיפור משמעותי.
מכאן שיתכן ששלושת מצבים אילו –ADEM, REC. ADEM ו-MS,הינם מצבים בעלי פתוגינזה שונה אך כולם נמצאים על אותו סרגל של תחלואה העלולה להוביל לעיתים להתפתחות טרשת.
גם כיום הסיבות להתפתחות טרשת או ADEM אינן ברורות וההקשר למחלות זיהומיות שונות מהוה כר מחקר ענף (למשל הקשר בין HHV6 וטרשת) שעדיין לא הביא למסקנות חד משמעיות. במקרים רבים ניתן לתעד מעורבות של סימנים נשימתיים או גסטרו-אינטסטינלים בטרם תחלואה ב-ADEM או טרשת אך רק במקרים נדירים הוכחו מזהמים חיידקיים ווירלים בזמן תחלואה.יתכן והסיבה לכך היא הפער בין מספר השבועות הקיים בין התחלואה ועד הופעת הסימנים הנוירולוגים ב-ADEM ולמרות שחוקרים רבים מנסים למצוא סיבה אוטו-אימונית המופעלת ע"י זיהומים אילו הסיבה המדויקת להתרחשות המצב אינה ברורה. הפער בין זמן הזיהום כביכול והופעת ADEM הביא מספר חוקרים לשער שמדובר במנגנון של "חקוי מולקולרי" בו תגובה כנגד אנטיגנים של הוירוס או המזהם גורמת לתגובת צילוב כנגד חלבונים המשמשים במערכת העצבים כגון : MBP , myelin oligodendrocyte glycoprotein ואחרים. יש לציין שבצוע האבחנה המבדלת במהירות האפשרית בין מצבים אילו משמועתי כיוון שקיימים טיפולים טובים כיום לטרשת ויש להתחילם מוקדם ככל האפשר על מנת למנוע מהחולה נזק נוירולגי בלתי הפיך. בעוד שב-ADEM אין צורך בכל טיפול ארוך טווח.

במחקר הנוכחי אודות ילדים 80% טופלו בסטרואידים תוך-ורידיים ולאחר מכן במתן פומי. משך הטיפול נע בין 14 ל-60 יום. לא היה הבדל משמעותי במשך האישפוז ומספר האישפוזים החוזרים בין הילדים שטופלו בסטרואידים ואילו שלא טופלו. אך במחקרים אחרים היה רושם ליעילותם של הסטרואידים.

לסיכום :

ADEM הינו מצב דמיאלינטיבי הכרוך בתחלואה נוירולוגית חד שלבית (אך לעיתים כרוך המהלך של הטבה והחמרה על להחלמה) החולף לרוב בלא להתיר סימנים נוירולוגים ארוכי טווח . בחלק מהמקרים מתגלה בהמשך שהחולים סובלים מטרשת. כיום הקשר בין המצבים והסיבה לכך שחלק קטן מהילדים שבהמשך ילקו בטרשת מתיצגים בתחילה כ-ADEM,אינה ברורה. המחקרים החדשים מנסים להתמקד בהבדלים בפעילות מערכת החיסון כפי שהם משתקפים בשתי קבוצות ילדים אילו לצורך נסיון להבנת מחלת הטרשת הנפוצה מחד ו-ADEM מאידך.

1) John A. D. Leake, Acute Disseminated Encephalomyelitis in Childhood: Epidemiologic, Clinical and Laboratory Features. The Pediatric Infectious Disease Journal Volume 23, Number 8, August 2004
2) S D Taylor Robinson Grand Rounds--Hammersmith Hospitals: Distinguishing acute disseminated encephalomyelitis from multiple sclerosis BMJ 1996; 313: 802-804
3) Ravin P., Hedley-Whyte E. T. Case 34-2002 — A 55-Year-Old Man with Cognitive and Sensorimotor Findings and Intracranial Lesions N Engl J Med 2002; 347:1433-1440, Oct 31, 2002
4) Hartung HP, Grossman RI. ADEM: distinct disease or part of the MS spectrum? Neurology 2001;56:1257-1260
5) Schwarz S, Mohr A, Knauth M, Wildemann B, Storch-Hagenlocher B. Acute disseminated encephalomyelitis: a follow-up study of 40 adult patients. Neurology 2001;56:1313-1318
6) Nasr JT, Andriola MR, Coyle PK. ADEM: literature review and case report of an acute psychosis presentation. Pediatr Neurol 2000;22:8-18